11月4日，上海市药监局官网刊发“关于公开征求《上海市药品连续制造检查指南（征求意见稿）》意见的通知”。

      连续制造是药品生产模式的重大变革，对检查理念、检查方法和检查能力提出了全新要求。为贯彻《中华人民共和国药品管理法》《上海市药品和医疗器械管理条例》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》，衔接国家药监局《关于适用〈Q13：原料药和制剂的连续制造〉国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》（2023年第158号）要求，指导上海市药品生产检查员科学、规范开展连续制造工艺现场检查，上海市药监局组织起草了《上海市药品连续制造检查指南（征求意见稿）》。为提高指南的科学性、适用性和可操作性，现向社会公开征求意见。

公开征集意见时间：2026年11月4日至2026年12月3日。

关于公开征求《上海市药品连续制造检查指南（征求意见稿）》意见的通知

??连续制造是药品生产模式的重大变革，对检查理念、检查方法和检查能力提出了全新要求。为贯彻《中华人民共和国药品管理法》《上海市药品和医疗器械管理条例》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》，衔接国家药监局《关于适用〈Q13：原料药和制剂的连续制造〉国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》（2023年第158号）要求，指导本市药品生产检查员科学、规范开展连续制造工艺现场检查，我局组织起草了《上海市药品连续制造检查指南（征求意见稿）》。为提高指南的科学性、适用性和可操作性，现向社会公开征求意见，欢迎社会各界提出意见和建议。

??公开征集意见时间：2026年11月4日至2026年12月3日。请重点就以下方面提出意见：指南的适用范围与检查策略设计是否符合本市连续制造技术应用实际；12类风险的识别是否充分，风险分级与控制要求是否便于现场判断；检查要点与现行法律法规、药品生产质量管理规范及ICH Q13等指导原则的衔接是否准确；四类剂型的差异化要求是否契合各自工艺特点；以及其他需要修改完善的内容。

??意见反馈渠道如下：

??电子邮箱：ypaj@yjj.shanghai.gov.cn（邮件名称请注明：《上海市药品连续制造检查指南》反馈意见）；传真号码：021-63112359。

??附件：

??1.上海市药品连续制造检查指南（征求意见稿）

??2.反馈意见汇总表

??上海市药品监督管理局

??2026年11月4日

《上海市药品连续制造检查指南》

（征求意见稿）

1.目的

为指导上海市药品生产检查员对应用连续制造工艺生产的药品开展现场检查，依据相关法律法规、技术规范等，结合我国药品连续制造发展现状与上海产业创新经验，制定本指南。本指南旨在构建一个基于科学和风险的检查框架，吸收转化ICH Q13等国际先进监管理念，为药品生产现场检查提供统一、系统、可操作的技术指引，在确保连续制造工艺稳健运行和产品质量一致性的同时，促进本市生物医药产业创新能力和国际竞争力的提升。检查员应参照本指南的要求，识别和评估连续制造工艺的风险点，对应用连续制造工艺的企业进行现场检查，并基于质量风险管理原则评价其生产质量管理情况。

药品连续制造技术发展迅速，涉及化学原料药及制剂、生物制品、中药制剂等多类药品，以及连续细胞培养、连续分离纯化、连续合成、连续制粒、连续压片、3D药物打印、PAT在线分析等多种技术，药品生产企业应用药品连续制造技术的深度和广度也存在差异，本检查指南基于现有法律法规、科学知识、技术概览和实践经验进行编写。随着技术发展、认知深入和经验积累，后续将视产业发展和技术应用情况进一步修订和完善，必要时可针对生物制品、化学原料药、化药制剂、中药制剂的连续制造另行制定专版检查指南。

2.适用范围

由上海市药品监督管理局组织的、对本市采用连续制造技术进行药品生产活动的药品上市许可持有人/药品生产企业开展的现场检查（包括许可检查、常规检查、有因检查等），适用本指南。检查员应结合具体产品特性和企业应用连续制造技术的模式、成熟度及工艺复杂性，基于科学和风险的判断，运用本指南开展检查工作。药品生产企业宜参照本指南，建立和完善其连续制造质量管理体系。

3.检查依据

3.1《中华人民共和国药品管理法》

3.2《中华人民共和国疫苗管理法》

3.3《中华人民共和国药品管理法实施条例》

3.4《中华人民共和国生物安全法》

3.5《上海市药品和医疗器械管理条例》

3.6《药品生产监督管理办法》

3.7《药品注册管理办法》

3.8《中华人民共和国药典》

3.9《药品检查管理办法（试行）》

3.10《药品记录与数据管理要求（试行）》

3.11《药品生产质量管理规范》及附录

3.12《国家药监局关于药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（2022年第126号）

3.13《药品上市后变更管理办法（试行）》

3.14《关于适用〈Q13：原料药和制剂的连续制造〉国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》（2023年第158号）

3.15《国家药监局药审中心关于发布〈化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）〉的通告》（2023年第19号）

3.16药品监督管理部门核准的生产工艺信息表或制造与检定规程

3.17《药品共线生产质量风险管理指南》

4.基于风险的检查策略

4.1连续制造的主要风险分类

连续制造工艺的风险呈现瞬时触发、动态传导、持续累积等特征，与传统批生产模式存在差异。检查员应基于“风险来源－传导机制－潜在后果－控制失效信号”的逻辑链，结合药品生产企业应用连续制造技术的模式，实施前瞻式的风险识别及研判。连续制造的主要风险分类如下：

4.1.1扰动控制风险

在连续制造过程中，任何导致工艺参数偏离预定范围的扰动都可能影响产品质量。对于化学原料药连续制造，可能因管路存在气体、反应生成气体或固体、计量泵部件损坏等导致流速波动；对于固体制剂连续制造（如连续直接压片、连续干法制粒），可能因失重式喂料器（Loss-in-Weight Feeder，LIWF）精度漂移、物料属性（粒度及粒度分布、流动性、含水率或吸湿性）波动、混合器停留时间分布（Residence Time Distribution,RTD）变化等导致混合均匀性或含量均匀性偏离。需制定监测及控制波动的措施，明确允许波动的幅度、时间和频率等。

4.1.2异常停机风险

当超过阈值的扰动发生或者断电等情况导致设备停机，需制定后续处理措施，如残留在管路中的物料处置、额外的测试、管路的冲洗、重新开机、安装不间断电源（UPS）系统等。

4.1.3从传统工艺到连续制造的转换风险

传统批生产模式向连续制造模式的转变涉及生产工艺流程、设备配置、质量控制和监管策略的根本变化。需对现有工艺进行深入分析，设计出能够实现连续操作的新工艺，重点关注工艺模型的再开发、控制策略可靠性的重新验证，以及变更前后产品质量的可比性。

4.1.4技术转移风险

生产工艺从一个地点转移到另一个地点，或者从一个规模扩大到另一个规模时可能出现的风险。主要包括人员能力、技术知识的有效传递、设备及生产条件差异等方面的风险。

4.1.5共线、清洁风险

在同一生产线上生产不同的产品，这要求对生产线进行彻底的清洁，以防止交叉污染。基于连续制造设备的特点（结构复杂性、密闭性等），清洁风险明显高于传统批生产模式。共线生产的可行性评估与清洁验证可参照国家药监局核查中心《药品共线生产质量风险管理指南》执行。

4.1.6工艺模型依赖风险

若采用模型预测控制（MPC）、数字孪生或AI/ML算法等高级控制技术，需关注模型可解释性、算法偏见、过度拟合及模型漂移等问题。对用于GMP决策的AI/ML模型，还应关注训练数据的代表性与数据治理、人工监督机制及自主更新（在线学习）模型的变更边界。

4.1.7数据流可靠性风险

连续制造高度依赖实时数据流，需确保数据采集、传输、存储和分析的完整性、准确性和可追溯性。

4.1.8批次定义与追溯风险

连续制造中批次定义的科学性直接影响产品质量控制和追溯能力。需基于运行时间段、输入/输出物料总量或特定事件（如系统启动、工艺变更、维护重启）进行科学定义。

4.1.9供应链连续性风险

连续制造要求原料、辅料、耗材的连续、稳定供应。任何供应中断、质量波动或物流延迟都可能导致生产中断或输入物料属性超出设计空间，引发质量风险。企业需建立供应链韧性评估与应急预案。对生物制品连续制造还需关注一次性使用系统（SUS）等关键耗材的单一供应商依赖风险。

4.1.10网络安全风险

连续制造系统深度互联，面临网络攻击（如勒索软件、数据篡改）、未授权访问、系统故障等威胁，可能导致工艺失控、数据丢失或知识产权泄露。需将网络安全纳入计算机化系统全生命周期管理。企业应按照网络安全等级保护制度的要求，完成相关信息系统的定级备案与测评，并能够提供相应证明材料。网络安全等级保护的定级、备案与测评合规性以公安机关认定为准；检查员重点核实其覆盖范围是否包含连续制造相关系统、整改是否闭环，以及OT/IT边界隔离措施是否与风险评估结论一致。

4.1.11工艺疲劳风险

工艺疲劳风险在化学药中表现为失重式喂料器（LIWF）补料偏差、粉末静电聚集、桨叶磨损、管道堵塞；在生物制品中表现为细胞保留装置失效、层析填料性能衰减、病毒消除能力下降；在中药中表现为膜分离滤膜堵塞、药材批次间差异放大。企业需建立工艺疲劳风险评估机制，设定最长连续运行时限和关键组件预防性更换周期，并通过持续工艺确认监测长期运行中的性能退化趋势。

4.1.12公用系统与支持系统中断风险

连续制造的长时间不间断运行深度依赖制药用水、纯蒸汽、压缩空气、HVAC、冷冻水及电力等公用系统的持续稳定供给。公用系统的波动或中断（如洁净区压差丧失、注射用水微生物超标、压缩空气露点漂移）会瞬时传导至在制物料，且因系统内滞留物料量大，其影响范围可能超过批生产模式。企业应将公用系统纳入连续制造风险评估，明确关键公用系统的冗余配置、在线监测与报警、中断时的物料处置与复产确认程序。

4.2检查策略

为确保现场检查的科学性、针对性和可操作性，检查员应遵循依法、科学、公正的原则，结合药品生产企业应用连续制造技术的模式、成熟度与工艺复杂性，以及可能影响药品安全性、有效性的关键质量属性，基于风险建立现场检查策略。鼓励检查员采用“点－线－面”结合的立体式检查法：“点”上可从工艺维度（如反应→分离→纯化→干燥→制剂→包装，或者培养→收获→纯化→病毒灭活→灌装）、质量维度（如CQA→CPP→CMA→控制策略→数据流可靠性）、时间维度（系统启动→稳态→扰动→停机→清洁）出发，检查相应交叉节点处于“受控状态”的静态或动态证据链；“线”上重点追溯数据流（从传感器到放行决策）的完整性、一致性与可靠性，可选择1个具体批次审查其整个连续制造工艺过程；“面”上主要评估质量管理体系对连续制造动态特性的适应性与包容性，可挑选1个重大变更或复杂偏差作为线索，审查从头至尾、涉及所有相关方的全部记录，以及检验体系的协同运作能力。

4.2.1风险导向的检查关注点

检查员应在检查启动前，基于企业申报资料、年度报告及前期检查历史，对连续制造工艺的关键风险维度进行初步评估。建议采用结构化风险评估工具（如FMEA或风险矩阵），重点关注以下七个方面：

（1）工艺动态控制能力：是否具备实时监测、前馈补偿与反馈调节机制，能否应对输入物料波动或设备扰动；

（2）瞬态事件管理：是否建立开机、停机、切换等计划内扰动以及设备故障、物料波动等计划外扰动的操作规程与物料处理策略；

（3）数据流可靠性保障：实时数据采集系统（如PAT、SCADA）是否经过计算机化系统验证，审计追踪是否完整启用；

（4）模型驱动系统的合规性：若采用模型预测控制（MPC）、数字孪生或AI/ML算法，是否建立模型生命周期管理制度；

（5）物料分流与批次追溯：是否明确定义批次划分逻辑，分流决策是否基于科学依据（如RTD研究）；

（6）控制策略依赖程度：是否实施实时放行检验（RTRT），其控制策略是否经充分验证；

（7）公用系统与设备冗余保障：电力、制药用水、HVAC等关键公用系统及关键设备是否识别单点故障并设置冗余或应急预案，历史非计划停机记录及其处置情况。

根据上述评估结果，结合生产许可检查、常规检查（含药品生产质量管理规范符合性检查）、有因检查等不同检查类型的要求，确定检查重点、人员专业构成（如是否需配备信息化、数据分析、建模等领域专家）及现场检查时长，制定检查方案，实现监管资源精准配置。对采用端到端连续、实施RTRT或应用AI/ML高级控制技术的企业，原则上应配备具有相应专业背景的检查员或聘请外部技术专家参与检查，并在检查方案中明确数据调阅权限与保密要求。

4.2.2工艺模式识别与分类检查

企业采用的连续制造模式和实施深度直接影响检查重点。检查员应在检查初期明确企业所采用的工艺模式，并据此调整检查策略与关注重点。同时，检查员应根据企业是否实施过程分析技术（PAT）、实时放行检验（RTRT）、高级过程控制（如模型预测控制、数字孪生）等关键技术，差异化评估其质量控制策略的充分性与稳健性。部分企业应用药品连续制造技术的程度可能有限，并没有建立全面工艺模型、采用PAT或实施RTRT，检查员应根据风险措施与风险程度相适应的原则，结合实际情况评估企业采取的现行质量控制策略、工具和实施状态，是否能够保证最终产品的质量一致性以及预定用途和注册要求的符合性。

4.2.2.1部分连续模式

重点关注批次间交接风险、批次间物料属性差异风险、接口控制不严导致的交叉污染风险等。检查：

（1）批次间中间体/中间产品的稳定性、储存条件和暂存时限控制；

（2）批生产与连续单元之间的接口控制（如物料转移、时间延迟）；

（3）中间过程控制（In-process controls，IPC）是否足以监测并控制物料属性在连续段之间的波动，保证生产过程中物料持续符合预定的可接受质量标准；

（4）可追溯系统是否覆盖批与连续段的衔接环节。

4.2.2.2全部连续模式

重点关注稳态维持能力风险、RTD研究不充分导致的物料追踪风险、CPP与CQA关系验证不充分风险等。检查：

（1）稳态运行的建立与维持能力；

（2）停留时间分布（RTD）研究是否支持物料追踪与分流决策；

（3）关键工艺参数（CPP）与关键质量属性（CQA）之间的动态关系验证；

（4）是否建立基于时间、产量或事件的科学批次划分方法。

4.2.2.3端到端连续模式

重点关注质量属性传递机制的科学性与可验证性、共线生产交叉污染风险、API质量波动对制剂质量的耐受能力评估、全流程数据集成与追溯能力等。检查：

（1）原料药与制剂之间的质量属性传递机制；

（2）共线生产下的交叉污染控制与清洁验证策略；

（3）制剂端对API质量波动的耐受能力评估；

（4）是否建立统一的数据采集与控制系统，确保全流程可监控、可追溯。

4.2.3高级控制技术的可靠性管理

对于采用模型预测控制（MPC）、数字孪生、人工智能/机器学习（AI/ML）算法等高级控制技术的企业，检查员应重点关注其模型的全生命周期管理，确保模型输出可用于支持实时决策、偏差预警和工艺优化。特别需要关注AI/ML模型的可解释性、数据偏见风险及模型漂移问题，确保其在连续制造应用中的可靠性。

4.2.3.1模型开发与验证

4.2.3.1.1常见模型类别

药品连续制造常以模型作为实现工艺理解、实时监测与主动控制的技术载体，通常可能涉及以下几类模型：

（1）各操作单元所采用的工艺模型（Process Model，PM）。此类模型按构建方法可分为机理模型、经验模型和混合模型；按反馈机制可分为前馈模型、反馈模型，以及二者结合的前馈-反馈复合模型。涉及的操作单元包括失重式喂料器（LIWF）、混合机、湿法制粒机、流化床干燥机、辊压机、研磨机和压片机等。

（2）各操作单元集成涉及的工艺模型。用于描述物料在整条产线中的流动与混合特性，其典型代表为RTD模型，该模型是实现全过程物料追溯与质量闭环控制的基础。

（3）PAT模型。此类模型基于NIR、拉曼光谱、光学成像等传感器采集的实时数据建立，用于在线快速估算产品CQAs，是实现RTRT决策的核心依据。

另外，综合控制模型是连续制造过程的决策核心，其核心在于?多模型协同与数据驱动。模型预测控制（Model Predictive Control, MPC）是综合控制模型的典型算法，其通过“预测—优化—执行—再预测”的滚动时域闭环机制，能够前瞻性地应对系统动态与扰动，从而持续逼近最优的控制效果。目前MPC在连续制药领域的工业化应用尚不普遍，多数仍处于研究验证与示范应用阶段。

4.2.3.1.2检查关注点

（1）检查模型开发所依据的科学原理、实验数据来源及数据质量；对于采用AI/ML算法的模型，还需检查其可解释性、数据偏见风险评估及模型漂移监测机制。

（2）审查模型验证的方案和报告，包括内部交叉验证、外部独立数据集验证结果；

（3）确认模型是否经过挑战性测试（如最差条件模拟）以证明其稳健性。

4.2.3.2模型部署与监控

（1）检查模型部署前后是否有性能监控机制（如预测偏差报警、残差分析）；

（2）是否设定模型性能退化阈值并触发再验证或干预；

（3）模型版本控制、变更记录与审计追踪是否完整。

4.2.3.3模型治理与独立审查

（1）是否建立独立于开发团队的模型审计与确认程序（Independent Model Review）；

（2）是否有明确的模型失效应急预案（如切换至经验控制或手动操作），并在实际生产中进行验证；

（3）模型相关软件是否纳入计算机化系统验证（CSV）范围，符合《药品生产质量管理规范》附录《计算机化系统》要求。对用于放行决策、分流决策等高风险场景的AI/ML模型，应确认其是否设置人工监督与人工复核环节，模型自主更新（在线学习）是否被禁止或限定在经批准的变更边界内。

4.2.4工艺变更与可比性评估

若企业由传统批生产工艺变更为连续制造工艺，检查员应重点核查其变更管理的科学性与合规性：

4.2.4.1工艺可比性研究

（1）是否开展充分的工艺表征与最差条件研究，识别关键影响因素并制定控制策略；

（2）是否全面对比新旧工艺下的关键工艺参数（CPP）与关键质量属性（CQA）；

（3）是否通过统计方法（如等效性检验、多变量数据分析）证明产品质量具有一致性。

4.2.4.2稳定性研究支持

（1）用于稳定性研究的批次应使用代表商业化的生产工艺和设备进行生产。推荐通过风险评估等方式理解稳定性研究批次与商业化条件生产之间的潜在差异，如：运行时间、流速、引入了可变因素（如依次引入不同批次的原料药）等；

（2）若使用短周期运行获取稳定性样品，需要满足以下前提：①用于生产稳定性批次的控制策略、质量流量和生产设备应具有与商业化工艺的代表性；②应证明当工艺在更长的商业化运行时间内运行时，能够建立并维持受控状态；

（3）稳定性考察项目及数据是否充分反映了关键质量属性的变化及变化趋势，特别是具有指示性的属性（如降解产物、聚集态）。

4.2.4.3变更管理

（1）工艺变更是否按《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》及《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》等相关要求，履行补充申请、备案等程序；

（2）变更分类是否准确，变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响评估是否充分。

4.2.5缺陷评估与分级参考

对检查中发现的缺陷，检查员应按照《药品检查管理办法（试行）》及GMP缺陷分级原则，结合缺陷对产品质量影响的性质、程度与范围进行综合判定。连续制造场景下典型缺陷的分级参考如下：

（1）严重缺陷情形示例：分流策略失效或被人为屏蔽，导致不符合质量标准的物料进入放行批次；用于放行决策的RTRT模型或PAT方法未经必要的验证即投入使用，或放行数据存在篡改、删除等数据可靠性严重问题；伪造、变造连续制造批记录或过程监测数据。

（2）主要缺陷情形示例：批次定义或物料追踪逻辑未经RTD研究等科学依据支持，无法实现不合格物料的精准追溯与剔除；计划外扰动（瞬态事件）未按规定开展调查、评估与处置；模型性能漂移无监控机制或超过预设阈值未触发干预；关键计算机化系统审计追踪未启用或未经审核；控制策略重大要素（如采样计划、分流触发条件）与注册批准的控制策略不一致且未履行变更程序。

（3）一般缺陷情形示例：连续制造相关文件化程度不足（如操作规程未覆盖个别瞬态事件情形）；培训内容与岗位需求针对性不强；知识管理归档不完整等。

检查员在判定缺陷等级时，应充分考虑连续制造控制策略的整体冗余性：某一监测或控制手段的个别失效，若已被其他独立控制要素有效覆盖且未影响产品质量，可在缺陷描述中如实记载其补偿性控制措施，作为分级裁量的参考因素。

5.检查要点

5.1总体要求

企业应在符合《药品生产质量管理规范》及相关附录要求的基础上，针对连续制造的特殊性，按照ICH Q7、Q8（R2）、Q9（R1）、Q10、Q11、Q12及Q13所述原则，建立完善的质量管理体系，对设备设计和系统整合、物料属性、工艺模型设计和过程监测与控制、工艺验证和持续工艺确认等进行系统性管理，运用FMEA或风险矩阵等质量风险管理方法，对连续制造过程中可能发生的影响质量风险（如输入物料属性、工艺扰动、偏差和超限等）进行识别、评估、控制、沟通、审核，最大限度地降低和控制药品生产过程中的风险，确保能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的产品。

同时，企业需要建立覆盖工艺设计、技术转移、工艺验证（含连续工艺确证）、持续工艺确认和产品退市的全生命周期管理体系，强化安全性风险的监测、评价和分析，尤其是上市后风险管理、退回、投诉、召回、不良反应监测、安全事件处置等，定期全面评价药品的安全性，识别药品潜在风险，保障连续制造药品的安全性、有效性和质量可控性。企业可参考ICH Q12确立的产品生命周期管理工具，对连续制造工艺的关键要素探索应用既定条件（EC）和批准后变更管理方案（PACMP），实现模型迭代、参数优化等持续改进活动与注册变更管理的有序衔接。

5.2连续制造工艺控制策略

企业应明确在药品生产过程中应用连续制造技术的具体模式，包括但不限于部分连续模式、全部连续模式、端到端连续模式。针对每种模式，企业应基于科学的研究方法，建立有效的控制策略，确保在连续运行期间工艺始终维持受控状态。控制策略应涵盖物料属性控制、设备设计与整合、工艺参数监测、过程分析技术应用、数据采集与分析等方面。检查员在检查控制策略时，应审查其控制策略文件的完整性、科学性和可操作性，核实其是否覆盖了从启动期、稳态运行期、瞬态事件到停机期的各个阶段，以及从输入到输出的所有关键环节，并评估其在实际生产中的执行效果。

5.2.1工艺文件要求

连续制造工艺应当有详细阐述的文件，包括工艺流程图、操作规程、关键工艺参数范围、物料属性要求等。这些文件应根据药品生产阶段（如研发、中试、商业化生产）的实际需求和工艺优化结果及时更新，确保文件的准确性和适用性。文件应当详细描述连续制造工艺流程、操作策略、中间过程控制或监测、物料移动与分流流程图、工艺动态、工艺监测和控制方法、工艺模型以及影响产品质量的设备或系统集成的设计和配置。文件应明确各关键工艺参数的正常操作范围（NOR）与可接受范围（PAR）及其来源研究依据。

5.2.2批次定义与可追溯性

企业应建立科学合理的批次定义方法，并在质量体系文件中明确规定。对于部分连续模式，批次可基于连续段的运行时间段或输入/输出物料总量进行划分；对于全部连续模式，批次可基于运行时间段、输入/输出物料总量或特定事件（如系统启动、工艺变更、维护重启）进行划分；对于端到端连续模式，批次可基于原料药与制剂的连续生产流程进行划分，但应确保每个批次具有唯一的可识别标识（如时间戳+生产线编号+序列号）。批量可以按6.4的规定定义为固定数量或一个范围；以最小和最大运行时间（或物料量）界定批量范围的，其边界应经工艺验证确认，超出已验证批量范围的生产应按变更管理程序评估。应建立完整的物料与数据可追溯系统，能够实现从输入物料到输出产品的全程追踪，包括但不限于：原料批次、设备运行参数、PAT监测数据、分流决策、中间体检测结果、环境监测数据等。对于涉及多条并行生产线或模块切换的情况，应明确物料混合规则与批次归属原则，防止交叉污染与信息混淆。

5.2.3工艺受控状态的监测与维持

需根据连续制造的模式和工艺特点定义工艺受控状态，应建立适当的检测手段来监测工艺受控状态，并在必要时采取适当的措施来维持对工艺的控制，并定期评估工艺状态的一致性（如：当工艺参数超出历史操作范围、出现漂移或趋势时，可采用风险评估及纠正措施评价工艺是否受控）。

5.2.4工艺动态表征

了解瞬态事件传递（计划内开关停和计划外的扰动），加强工艺动态知识积累，维持连续制造工艺受控，应使用经科学论证的方法，在计划的操作范围内和预期的输入物料变化范围内对工艺动态进行表征。应使用适当的方法（如停留时间分布研究RTD、经实验确认的计算机模拟等）来了解工艺动态及其变化对物料输送和转化的影响，实现物料跟踪，并制定采样和分流策略。这些方法不应干扰系统的工艺动态，表征应与产品工艺相关。

5.2.5输入物料属性影响研究

应通过风险评估和实验研究，系统分析输入物料在连续进料时的属性及其变化对工艺性能和产品质量的影响，评估内容应包括物料的物理化学性质、稳定性、与工艺设备的相容性等，并据此制定相应的物料控制标准和应急措施。如：固体制剂工艺中，原料和辅料的粒径、粘性、吸湿性或比表面积可能会影响粉末的进料和通过系统的物料流。对于治疗性蛋白工艺，连续运行时间延长，可能需要不同批次的原材料生产下游起始物料，可能导致批间差异，此时需了解输入物料属性对输出质量参数的影响。企业宜建立基于输入物料属性实时监测的前馈控制机制（如基于PAT的前馈调节），并评估供应商变更、物料批次波动对工艺动态的影响，必要时重新确认RTD并更新控制策略。

5.2.6设备与系统整合

企业应基于工艺需求，选择合适的连续制造设备（如微反应器、连续结晶器、连续过滤干燥设备等），并进行系统整合，确保物料流动顺畅、无死角。

应根据连续制造工艺的特点（如：物料流体属性等）合理设计或选择单元操作设备和系统组件来减轻扰动对最终产品质量的影响，例如最长运行时间或周期的设备组件的兼容性和完整性、组成部件的几何形状、设备的空间布置、设备之间的连接、物料分流和采样点的位置等。

生产设备、采样仪器及其接口的设计和构造应稳健、可靠、易操作，便于清洁，能确保所收集的数据与生产工艺和产品属性相关，且具有代表性，可以简化工艺，促进工艺监测和物料分流，并提高工艺能力和性能，实现工艺强化并缩短周期时间（如采用模块化生产系统可将多步操作单元实现连续，节省工艺时间，提高生产效率）。

设备确认与持续性能监控的要求见5.5.6。

5.2.7数据采集与监测

应建立适当的数据采集系统（如SCADA、MES），收集连续制造工艺生产过程中产生的与日常质量保证和监测任务相关的数据。数据应当便于读取、记录和储存，所安装的硬件和软件应当充分确保数据传输的稳定与完整。数据可实时监测，可预测工艺扰动对产品质量属性的影响，有助于及时实施分流策略，使工艺处于受控状态（如采用多变量数据采集系统，存储数据并对数据进行分析，预测扰动对质量参数的影响）。

5.2.8工艺监控

在连续制造工艺生产过程中应进行工艺监控，以获取生产运行期间工艺参数及物料（包括输入物料、中间过程物料、输出物料）质量属性的实时信息，用于实现瞬时扰动和工艺偏差的灵敏检出、主动工艺控制、物料分流或实时放行检验（如采用工艺模型进行实时在线监控，发生扰动时依据分流决策树进行实时分流）。

工艺监控应可使用过程分析技术或其他技术手段进行，应详细描述工艺监测方法，以表明工艺监控方法的有效性和维持工艺受控状态的稳健性（如使用葡萄糖过程分析技术可实现葡萄糖控制设定点和控制限值的建立，设计空间的设定以及适用于连续流工艺中测量葡萄糖质量属性标准的建立）。工艺监控方法应至少包括以下内容：

5.2.8.1工艺过程中进行监测的变量，例如：工艺参数，输入物料、中间过程物料及输出物料的属性；

5.2.8.2采样计划，包括采样位置、采样或测量频次、采集和测量的样本量、适用于评估过程监测数据的统计标准；

5.2.8.3过程监测数据的分析模式，包括但不限于：基于控制限的单变量分析、多变量统计过程控制（MVSPC）、主成分分析（PCA）、偏最小二乘法（PLS）或经验证的机理/数据驱动模型。采用AI/ML异常检测算法的，应证明其训练数据覆盖充分的正常工况与代表性异常工况，并设定误报、漏报的可接受水平。当两个或多个关键工艺参数（CPP）或质量属性（CQA）之间存在已知或潜在的交互作用时，宜采用多变量分析方法（如MVSPC、PLS）以捕捉其协同变化规律。对于工艺参数相对独立、单变量控制即可满足要求的场景，也可采用基于控制限的单变量分析。检查员应关注企业所采用的多变量模型是否经过充分的开发与验证（包括对历史正常批次和挑战性批次数据的测试），模型是否能有效识别异常模式（如参数漂移、相关性破坏），并设定了明确的预警与行动限值。相关多变量控制图（如Hotelling T2图、SPE/Q残差图，以及主成分得分图）应能被操作人员理解并用于日常决策。

5.2.8.4过程监测数据的预期用途，例如：支持其他控制策略要素（如主动工艺控制、物料分流、实时放行检验、批放行）；作为工艺开发的一部分在生产过程中评估工艺和设备性能；工艺的持续监控以确认其处于受控状态；制药质量体系的其他要素。

5.2.8.5过程监测的风险评估，其中应考虑过程监测数据采集时的中断情形（例如，重新校准近红外探针或重新填装喂料器）如何影响产品质量。选择的过程监测方法应包括替代或额外的质量控制措施，以降低这些情形带来的产品质量风险，必要时采用在线及离线双重监测方法，防止数据监测中断，使工艺处于受控状态。

5.2.9批生产记录管理

连续制造工艺的批生产记录应由工艺监控系统或其他信息化系统生成，实时记录并实现审计追踪，应对产生电子化批记录的系统进行计算机化系统验证，保证数据可靠性。

5.2.10工艺模型管理

若采用工艺模型（包括机理模型、经验模型或混合模型）作为控制策略的一部分，企业应加强模型全生命周期管理。工艺模型的开发、验证、部署、监控、更新与退役，按5.6.5、5.6.6执行。

5.2.11采样与分流策略

企业应基于RTD研究和工艺模型，制定科学的采样策略（采样点、采样频率、样品量）和分流策略。应明确分流触发条件（如工艺参数偏离持续一定时间、PAT检测不合格等不同扰动类型），并建立自动或手动的分流执行机制。分流物料应收集在专用容器中，并根据扰动类型进行评估处置（如重新加工、返工、销毁）。分流决策逻辑应文件化，并记录每次分流事件的时间、原因和物料处置情况。分流执行机构（如分流阀、剔除装置）的动作准确性与响应时间应经确认，并纳入日常功能核查；PAT技术与物料分流联动时，应验证PAT输出、RTD与分流反馈之间的自动控制联动能力；PAT作为生产过程控制及工艺参数调整的输入时，一般还应采用离线检测数据予以确认。检查员可通过查阅分流事件记录与趋势分析，评价分流策略的实际运行有效性。

5.3连续制造工艺的质量管理

在药品质量体系下，连续制造工艺应建立一个管理各种物料分流扰动的总体计划或决策树，可根据扰动幅度和持续时间是否符合预先定义的扰动可接受标准及发生频率，调查并评估扰动对输出物料和产品质量的影响，分析根本原因并采取纠正和预防措施，进而决定物料是否分流，保证工艺受控。应当建立良好的物料可追溯性、过程监测、质量预测和物料分流策略，不合格物料可以从批次中分流出来。必要时应根据药品质量体系建立物料分流的程序。在事件符合预设的工艺性能标准（如稳态建立时间、工艺参数波动范围），且该情形已在工艺验证或者控制策略文件中预先规定并经确认的情况下，由计划事件导致的物料分流可不作为偏差调查，但仍应记录分流的时间、数量、原因与物料处置情况。在发生意外扰动或扰动频繁发生时，应进行适当调查、分析根本原因并实施纠正和预防措施。

5.3.1生产模式变更

企业若将生产模式从批生产模式变更为连续制造模式，需评估连续制造工艺下关键工艺参数对产品质量属性的影响，使用基于科学和风险的方法来建立产品可比性，并评估是否需要额外的生物等效性、非临床或临床研究，以及稳定性数据。针对不同的研究阶段可分类评估，分析关键质量参数变化的来源（根据关键质量参数在各种压力和加速稳定性研究中的反应，判断是否具有稳定性指示性，以及哪些工艺步骤允许清除或降低关键质量参数水平），并对在实施了安全措施（缓解策略）之后剩下的风险进行评估。

5.3.2连续制造生产工艺批量变更

连续制造生产工艺批量的变更可通过以下方式实现：

5.3.2.1不改变质量流量：不改变质量流量和设备的情况下变更运行时间（如在同一膜过滤单元内通过调整运行时间来实现批量变更）；使用相同的设备及工艺控制策略，增加运行时间可导致额外的风险（超出已验证的细胞体外传代周期、微生物污染、中间物料降解、填料使用寿命，滤器过滤载量等），需进行变更评估，调整控制策略。通过增加相同设备（即平行放大）来增加产量，包括生产线复制和同一生产线上并行单元操作，如生产线扩展，该方法与生产线质量流量保持一致，可复刻批生产相同的控制策略；如指复制个别单元操作，需整合并行流，变更工艺动态，追溯物料传输；

5.3.2.2可能改变质量流量：在不改变整体运行时间和设备的情况下增加质量流量（如通过优化培养基配方或细胞密度控制策略，在相同生物反应器内提高单位时间产量）；通过增加设备生产容量来放大规模（如从批培养模式变更为灌流培养模式，需增加细胞截留装置如ATF或TFF系统，可在相近运行时间内显著提高细胞密度和产量）。批量变更前要评估所选方法的合理性，了解其对整体控制策略和工艺性能的影响，并根据需要更新控制策略。尤其当工艺变更会引起RTD、过程动态和系统整合等要素的变化时，应评估原始控制策略的适用性，并在需要时调整，根据变更后的工艺调整关键工艺参数，进行工艺表征或最差条件研究，获得变更后的控制策略。当变更可能改变质量流量时，应非常慎重。

5.3.2.3经批准或备案的批量范围内，以调整运行时间实现的批量变化，如未超出已验证的最长运行时间和控制策略边界，可按企业质量体系规定的程序管理；超出已验证批量范围的，应按5.3.2.1、5.3.2.2评估并履行相应变更程序。

5.3.3稳定性研究

采用连续制造生产的样品和批生产制备的样品稳定性研究总体要求均遵循ICH Q1及《中华人民共和国药典》现行版相关通则。基于连续制造工艺特点，如能证明在较长的商业化运行时间内该工艺已建立并保持受控状态，且用于生产稳定性批次的控制策略、质量流量和生产设备具有与商业化工艺的代表性，则可以在相同的质量流量下，从较短的运行过程中获得稳定性批次。

5.4机构和人员

实施药品连续制造的企业应建立与其工艺复杂性和自动化水平相匹配的组织架构与人力资源体系，确保具备足够的专业技术力量支持连续制造工艺的设计、运行、监控、维护和改进。所有参与连续制造相关活动的人员均应具备相应的教育背景、培训经历和实际操作经验，能够理解连续工艺的动态特性、控制策略原理及其对产品质量的影响。

5.4.1组织架构与职责分工

企业应设立或指定专门的技术管理团队，负责连续制造工艺的全生命周期管理，涵盖研发、工程、生产、质量、信息技术（IT）及验证等多个职能部门。鼓励成立跨职能的连续制造专项工作组（Continuous Manufacturing Task Force,CMTF），明确其在工艺设计、风险评估、控制策略制定、系统验证、偏差调查与变更控制中的职责。

该工作组应结合本企业连续制造工艺应用模式及深度，包括但不限于以下代表：

（1）质量负责人或其授权代表（Quality Unit Representative）；

（2）生产负责人（Operations Lead）；

（3）工艺开发与放大技术人员（Process Development Scientist/Engineer）；

（4）过程分析技术（PAT）工程师；

（5）自动化与控制系统工程师（Automation&Control Engineer）；

（6）数据科学或建模专家（Data Scientist/Modeling Specialist）；

（7）计算机化系统管理员（CSV&System Administrator）；

（8）质量控制与验证人员。

（9）公用系统与设备维护工程人员（视工艺连续运行保障需要）。

工作组应在产品开发早期介入，在工艺设计阶段即参与风险评估、PAT布局规划、批次定义与分流逻辑设计等工作，并在商业化生产阶段持续支持实时放行检验（RTRT）、持续工艺确认等活动。

5.4.2人员培训与能力评估

企业应当根据连续制造工艺使用工具的范围、复杂程度及技术先进性，配备具有相关专业知识（包括但不限于工程、分析化学、化学计量学、统计学、自动化控制及计算机科学）和实践经验的人员。特别是对于应用高级过程控制技术（如模型预测控制、数字孪生模拟等）的企业，应配备具备相关技术背景和实际操作经验的专业人才。

使用连续制造工艺的相关人员应当经过与其工作职责和内容相适应的上岗前培训和定期继续教育。培训内容包括但不限于以下方面：

（1）连续制造工艺控制策略：深入理解连续制造工艺的原理、优势、潜在风险及控制策略，包括但不限于部分连续、全部连续及端到端连续等模式。

（2）过程分析技术（PAT）与实时检测：熟练掌握PAT工具的应用，包括但不限于光谱分析、色谱分析、在线传感器等，以及实时数据的采集、处理和分析方法。

（3）高级过程控制技术：对于应用模型预测控制、数字孪生模拟等高级技术的企业，培训内容还应包括这些技术的原理、建模方法、验证流程、模型更新与维护等。

（4）药品实时放行检验（RTRT）：若企业实施药品实时放行检验，培训内容应涵盖RTRT的原理、技术、操作程序及风险管理，确保人员能够准确、高效地执行RTRT任务。

（5）质量管理与合规性：强化质量管理体系的理解，包括GMP规范、风险管理、变更控制、偏差处理及CAPA（纠正与预防措施）等，确保连续制造过程符合国内外相关法规要求。

（6）应急处理与危机管理：培训人员应具备应对连续制造过程中突发事件的应急处理能力，包括但不限于设备故障、工艺偏差、数据异常等情况的快速响应和处理流程。

企业应建立完善的培训记录和考核机制，确保每位相关人员均能达到规定的培训要求，并定期进行复训和考核，以适应连续制造技术的不断发展和变化。对承担分流决策、模型监控等关键岗位的人员，应通过理论考核与实操评估相结合的方式确认其岗位胜任能力，实操评估可结合模拟扰动场景开展。

5.4.3外部技术支持与知识管理

鉴于连续制造技术仍处于快速发展阶段，企业可借助第三方专业机构（如设备供应商、第三方咨询机构、高校合作单位）的力量提供技术支持，但最终责任仍归属于企业自身。企业应与第三方专业机构签订技术协议，明确数据所有权、保密义务、交付标准、知识产权归属及后续支持责任，并对外部开发过程进行必要的核查验证与审计监督，以确保产品或技术符合交付标准、能够在整个生命周期内处于受控状态。

企业应建立连续制造知识管理系统，归档以下资料：

（1）工艺动态研究结果（如RTD实验数据）

（2）控制模型版本历史与验证报告

（3）分流决策逻辑说明书

（4）各类扰动事件的案例库与根本原因分析报告

上述知识应作为内部培训教材和未来工艺改进的基础。

5.5设施和设备

实施连续制造的企业应基于工艺需求、产品特性、自动化水平及质量风险管理原则，进行设施与设备的系统性设计、选型、安装、验证与维护，确保其能够支持连续运行、实时监控、快速响应扰动，并维持全过程受控状态。设施与设备的设计应优先考虑模块化、封闭化、自动化、可追溯性与可维护性。

5.5.1系统集成与工艺流设计

（1）应采用整合式设计理念，确保各单元操作设备之间实现物理与信息层面的无缝连接，避免不必要的中间物料暂存、人工转移或非受控接口。

（2）物料传输路径应尽可能缩短，减少死角、滞留体积（Hold-up Volume）和交叉污染风险。对于粉体系统，应评估气力输送、重力流动或机械推进方式对物料属性（如粒径分布、流动性）的影响，并通过工程模拟（如DEM离散元分析）优化设备布局。

（3）若采用模块化设备（Modular Skids），应明确模块间连接标准（如ASME BPE、SMS、DIN），确保流体连接、电气信号、控制协议的一致性与互操作性。信息层接口宜采用通用的工业通信标准（如OPC UA），避免私有协议造成的数据孤岛与集成风险。

（4）系统设计应具备良好的灵活性与可扩展性，支持通过并行复制（line duplication）或模块扩容方式实现产能提升（scale-out），而不显著改变原有工艺动态或控制策略，便于未来技术升级与多产品适应。

5.5.2设备设计与关键性能要求

单元操作设备（如连续反应器、结晶器、干燥器、压片机、灌装机）应具备以下特征：

（1）支持连续进料与出料，进料系统应具有恒定质量流量控制能力（如失重式喂料器）；

（2）关键工艺参数（CPP）可实时调节（如温度、压力、停留时间、剪切速率）；

（3）配备原位清洗（CIP）和/或原位灭菌（SIP）功能，适用于长期连续运行场景；

（4）具有代表性采样口或在线分析接口（如NIR、Raman探头安装位点），便于PAT部署；

（5）设备材质与表面光洁度符合产品相容性要求，防止吸附、降解或金属离子溶出。

对于生物制品连续制造，还应考虑生物负荷控制、无菌保障水平（SAL）维持、病毒清除能力在连续流程中的实现路径。采用一次性使用系统（SUS）的，应评估其完整性（如泄漏、颗粒脱落）、可提取物与浸出物风险、伽马辐照等灭菌方式对材质性能的影响，以及供应商变更对工艺一致性的影响，并建立入厂验收与使用前完整性检查要求。

5.5.3控制系统与数据集成

（1）连续制造系统应配备统一的分布式控制系统（DCS）或可编程逻辑控制器（PLC）平台，实现所有单元操作的集中监控与协调控制。

（2）控制系统应支持高级过程控制（APC）策略，如反馈控制、前馈控制、模型预测控制（MPC），能实现闭环自动调节，记录所有控制动作的设定值、实测值与输出指令，并能与PAT系统、实验室信息管理系统（LIMS）、制造执行系统（MES）实现双向数据交互。

（3）所有关键设备的操作模式（自动/手动）、状态（运行/停机/清洁）、报警信息应实时记录于审计追踪完整的计算机化系统中，符合《计算机化系统》附录要求。

5.5.4冗余设计与容错能力

（1）对关键设备（如主泵、传感器、控制器）应评估单点故障风险，并在必要时设置冗余配置（如双电源、备用传感器、热备PLC）。

（2）应制定设备性能退化预警机制（如振动监测、电流变化趋势分析），支持预测性维护（Predictive Maintenance），减少非计划停机。

（3）对于需定期更换的耗材（如过滤器、填料、密封件），应设定最大连续运行时限，并纳入工艺验证范围。

（4）关键公用系统（电力、制药用水、纯蒸汽、压缩空气、HVAC）应评估其中断对连续运行的影响，对高风险环节配置冗余或应急供应（如UPS、备用发电机、双回路供水），并明确中断情形下的安全停机程序与在制物料处置规则。

5.5.5设施布局与环境控制

（1）生产区域布局应支持封闭式连续操作，减少人员干预频率，降低污染与交叉污染风险。

（2）若涉及高活性物质或多产品共线生产，应采用隔离器（Isolator）或限制进入屏障系统（RABS）实现物理隔离。

（3）HVAC系统应能维持稳定温湿度条件，防止环境波动影响工艺稳定性（如吸湿性物料的水分变化）。

（4）应合理规划维护通道与设备更换空间，确保在不停机或短暂停机条件下完成关键部件更换或维修。

5.5.6设备确认与持续性能监控

（1）所有用于连续制造的设备及其集成的计算机化系统应在投入使用前完成安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ），其中PQ应涵盖稳态建立、瞬态响应、最差条件挑战等场景。企业可结合供应商的工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT）结果支持确认活动，但FAT/SAT不能替代IQ/OQ/PQ，其数据引用应经评估并纳入确认文件。对于连续生产设备，还应验证其最长清洁周期，确保在预期的连续运行时间内不会因物料残留、微生物滋生或交叉污染而影响产品质量。最长清洁周期的验证应基于风险评估，考虑物料特性、设备结构、环境条件等因素，并定期再验证。

（2）对于采用模型驱动控制的设备（如数字孪生支持的工艺优化系统），其输出结果应纳入设备性能评估范畴，并定期进行模型－实际偏差比对。

（3）应建立设备关键性能指标（KPIs）监控体系（如设备综合效率OEE、平均故障间隔时间MTBF），作为持续工艺确认的一部分。企业还应建立工艺疲劳监测机制，对关键设备组件（如混合设备桨叶、失重式喂料器螺杆、泵密封件、过滤器/填料等）设定预防性维护和更换周期，监测其性能退化趋势（如振动监测、电流变化趋势分析、进料泵出口压力监测等），确保设备在长期连续运行中的持续可靠性。检查员应审查企业是否基于风险评估设定了最长连续运行时限，并在实际生产中严格执行。

5.5.7变更控制与技术转移

（1）任何涉及设备替换、升级或重新配置的变更，均应评估其对工艺动态、停留时间分布（RTD）、混合行为、控制策略的影响，并视情况开展工艺再验证。

（2）在技术转移过程中，应确保接收方设施具备等效的设备规格与控制系统版本、一致的校准标准和维护规程，必要时通过同步运行比对输出物料质量一致性。

5.6确认与验证

企业应当对连续制造工艺及其相关的生产设备、控制系统与控制模型，以及涉及的实时检验分析方法、计算机化系统等进行确认与验证，确保应用连续制造工艺能始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的产品。连续制造系统的验证应基于风险评估，重点关注工艺动态、物料输送和转化的连续性，以及系统在长时间运行中的稳定性。与传统批生产验证不同，连续制造系统的验证应通过持续监测和收集实时数据来证明工艺的持续受控状态，而不是依赖固定数量的验证批次。连续制造工艺相关的确认和验证的范围和程度应当取决于风险评估的结果，必要时进行再确认或再验证，以保持持续验证状态。

5.6.1工艺验证方法

连续制造工艺验证可采用传统工艺验证（固定批次）、连续工艺确证（CPV）或混合型方法。企业应基于对产品和工艺的理解、系统设计和总体控制策略，论证所选方法的合理性。部分单元操作在工艺表征和工艺开发阶段可采用缩小模型（Scale-down model）进行研究，但用于工艺验证（包括PPQ）的批次应代表商业化生产工艺及其规模。若确需使用缩小模型进行部分验证研究，企业应当充分论证缩小模型的代表性，提供边界条件研究和数据支持，并确保该缩小模型已被科学验证能够预测商业化规模的工艺性能。工艺验证应确认各关键工艺参数的设定值、正常操作范围（NOR）和可接受范围（PAR）；验证批次的参数设置与工艺设计阶段存在差异的，应说明其等效性并在质量风险评估报告中体现。

5.6.2工艺验证覆盖范围

工艺验证应涵盖计划内的瞬态事件（如启动、停机）和预期的扰动范围。验证批次应代表商业化生产模式，包括足够的运行时间以覆盖稳态和瞬态阶段。对于连续运行时间较长的工艺，可通过表征关键时段（如最差条件）来代表整个运行周期。以批量范围组织生产的，验证应覆盖批量范围边界（最短与最长运行时间）及其对应的工艺状态。

5.6.3连续工艺确证

当采用连续工艺确证时，应持续监测连续制造系统的性能和物料质量，收集实时数据以证明在运行时间内受控状态的维持和输出物料符合质量要求。文档应包含支持连续工艺确证的控制策略充分性论证。

5.6.4设备确认

连续制造系统的设备及其集成的设计会影响工艺动态、物料输送和转化、产物质量等。连续制造的设备确认应包括单个操作单元和集成系统，应当对可能影响工艺性能的单个设备以及集成系统特性进行确认，需要考虑设备或系统的稳定性（如最长运行时间或周期）、设备之间的连接、取样点的位置、物料转移等，确认方案应能代表预定的操作条件，包括流速、压力、速度和连续运行的持续时间等。质量部门应建立设备性能和稳健性的可接受标准，以支持连续制造工艺的开发和运行。

5.6.5工艺模型验证

当工艺模型用于商业化生产控制策略时，需要基于特定的系统设计、模型假设、数学构造和统计方法等条件，通过风险评估、收集相关工艺数据，科学合理地制定验证方案和可接受标准，以证明工艺模型的适用性，符合其预期用途。

5.6.6工艺模型生命周期管理

应定期对模型进行验证或校准，模型性能的监测应持续进行，通过基于风险的方法来评估模型变更（如模型性能的优化、模型预期用途的变更、基本模型假设的变更）的影响、模型开发的范围和模型验证的标准，能够实现有效和高效的模型生命周期管理。模型变更应经变更控制程序批准，根据变更的程度及其对模型性能的影响，可能需要重新开发和验证模型。

5.6.7过程分析技术控制模型的建立

过程分析技术控制模型应基于多批次的生产数据，通过统计分析算法或数学模型方法建立，确保控制模型能有效控制、响应、调整生产工艺。

5.6.8过程分析技术的确认与验证

采用过程分析技术进行工艺监控的，应对过程分析技术控制系统的设施、设备和仪器功能和操作以及辅助系统进行确认，确保其监测和控制的工艺参数精确、可靠。应对过程分析控制模型有效性进行验证，以确保分析结果的准确性。

应当对过程分析技术相关的在线、线上或近线检测方法进行分析方法验证或分析方法转移确认。离线或近线测定模式的分析方法应参考传统分析方法验证的要求，但应考虑连续制造的特殊性，确保分析方法的适用性、代表性和对工艺的干扰最小化，通常可能需要对分析方法的专属性、精密度、重现性、耐用性、响应范围和线性、准确性、检测限和定量限、系统适用性等进行验证或确认。分析方法验证应按照ICH Q2（R2）《分析方法验证》、ICH Q14《分析方法开发》及《中华人民共和国药典》现行版相关通则的要求开展，并可基于分析方法生命周期对方法变更实施管理。在线或线内测定模式的分析方法可能涉及在线取样和分析检测传感器接口，其分析方法验证或确认可结合在线取样装置、化学传感器等系统的确认一并进行，并可能需要采取额外验证步骤来验证动态抽样情况及生产过程环境影响下分析方法的系统适用性和稳健性。

5.7实时放行检验

对于采用连续制造技术生产的药品，实时放行检验（RTRT）是可选的。若采用RTRT替代终产品离线检验，企业应证明其等效性，提供离线方法作为稳定性考察手段，并在注册资料中明确RTRT的控制限与判定规则。RTRT属于注册管理事项，上市许可申请中拟实施RTRT的，应在申报资料中明确其适用范围、控制策略与判定规则；已上市品种由离线检验变更为RTRT或调整RTRT要素的，应按照《药品上市后变更管理办法（试行）》及相关技术指导原则开展研究，并按评估的变更类别进行申报或备案。

5.7.1RTRT实施要求

实施RTRT需要企业具备高水平的技术质量保证能力，必须证明工艺控制策略能够实时、准确地预测成品质量属性。实施RTRT需要满足以下条件：

（1）工艺控制策略已通过充分的验证，能够实时监测和控制关键工艺参数；

（2）基于工艺知识的科学关系已建立，能够将关键工艺参数与成品质量属性相关联；

（3）数据采集和分析系统能够确保数据的完整性和可追溯性，包括对AI/ML模型的可解释性和数据偏见风险的评估；

（4）已进行充分的风险评估，证明RTRT实施不会增加产品质量风险；

（5）建立RTRT与传统离线方法的定期确认机制（如定期取样进行离线检测，或在关键批次/变更后进行桥接研究），以持续验证RTRT模型的稳定性和准确性。确认记录应纳入药品质量体系并定期审查。

（6）已制定RTRT失效的应急预案，包括传感器故障、模型失效时的替代检验方法（如离线检验）和物料处置程序。

5.7.2RTRT总计划

实施实时放行检验，应当编写实时放行检验总计划，将其整合纳入药品质量体系。实时放行检验总计划至少应当包括以下内容：

(1)质量风险评估，包括整个工艺过程相关的风险评估；

(2)变更控制方案；

(3)控制方法；

(4)人员培训计划、方案；

(5)设备设施设计及确认方案；

(6)偏差和纠正预防措施系统；

(7)工艺开发和验证计划、方案；

(8)在工艺传感器和其他设备出现故障时的应急程序；

(9)RTRT模型的持续监控计划，包括模型性能指标、预警限、再验证触发条件；

(10)数据可靠性保障与审计追踪审核方案；

(11)RTRT相关原始数据的留存、导出与检查调阅安排。

应定期审查和评估上述计划，以确定为产品质量提供持续保证的实时放行检验计划的有效性，包括对产品生命周期中的关键物料属性和工艺参数进行监测的方案。

5.8计算机化系统与数据管理

连续制造需依靠计算机化系统实施大量实时数据采集，应确保采用的计算机化系统符合《计算机化系统》附录要求，所有关键数据真实、完整、可追溯。

5.8.1数据流可靠性保障

连续制造依赖高频率、多源异构数据流（如PAT信号、设备参数、环境监测），企业应基于风险评估确定关键数据的采样频率，确保其足够捕捉工艺的动态变化、支持扰动识别与物料精确追溯（例如对快速变化的参数如流速或压力，可能需要亚秒级采样；对缓慢变化的属性如某些成分浓度，分钟级采样可能已足够），同时应避免不加区分地高频采样导致数据冗余和存储负担。跨设备数据应实现基于精准时间协议（如PTP）的时间同步，防止时序错位影响分流策略的实施与根本原因分析。

5.8.2系统验证与审计追踪

所有用于工艺监控、控制、批记录生成的计算机化系统（如SCADA、MES、LIMS、PAT系统）应完成计算机化系统验证（CSV），涵盖功能需求、安全权限、数据备份与恢复、审计追踪启用等。审计追踪应记录所有关键操作（如参数修改、样本标记、分流指令）及其操作者、时间与原因。

5.8.3数据可靠性保障

应采取措施防止数据篡改、删除或延迟录入。对于在线分析仪器（如NIR、Raman），应验证其数据自动传输至中央数据库的完整性。不得使用未纳入计算机化系统清单和验证范围、且未经变更控制批准的系统或者工具处理关键过程数据，不得手工转录关键过程数据。企业应提供满足检查需要的只读查询账户、数据导出条件与必要的测试环境。

5.8.4模型与算法管理

若使用数据驱动模型（如PLS、PCA、AI模型）进行质量预测或控制，应将其纳入软件版本控制体系，保留训练数据集、验证报告与部署日志。模型更新须经正式变更控制程序批准。

5.8.5网络安全与备份

系统应具备防病毒、访问控制、防火墙等基本网络安全措施。关键数据应定期异地备份，并测试恢复能力。企业应按照网络安全等级保护制度的要求完成相关系统的定级、测评与整改，对OT网络（如DCS、SCADA）与IT网络实施边界隔离与白名单访问控制，并建立网络安全事件的应急预案与报告机制。

5.8.6审计追踪审核

企业应基于风险制定审计追踪审核策略，包括审核频率、审核内容（如关键工艺参数修改、数据删除、异常登录等），并记录审核结果。审计追踪应能追溯所有数据变更和系统操作。

5.8.7人工智能/机器学习系统管理

若使用AI/ML算法参与GMP相关决策（如质量预测、异常检测、放行支持），企业应建立覆盖数据治理（训练与验证数据的代表性、完整性与版本管理）、模型验证、人工监督、性能持续监控与退役的全生命周期管理文件。对具有自主更新（在线学习）能力的模型，原则上应冻结用于GMP决策的模型版本，任何再训练或更新须经变更控制批准后方可部署。可参考FDA《人工智能在药品生产中的应用》讨论文件、欧盟GMP拟新增附录22《人工智能》及《药品监管人工智能典型应用场景清单》的思路加强系统管理。

5.9特定剂型的检查要点

鉴于不同剂型在理化性质、生产工艺复杂性、质量属性敏感度及终端使用风险等方面的差异，企业在实施连续制造时面临不同的技术挑战与质量风险。检查员应结合具体剂型特点，重点关注其工艺适应性、控制策略稳健性与质量保证能力，实施差异化检查。

5.9.1化学原料药

5.9.1.1关键工艺步骤与控制

对于原料药连续制造，检查员应重点关注从起始原料投料到原料药（API）输出的全过程控制。关键工艺步骤通常包括连续反应、连续淬灭、连续萃取、连续结晶、连续过滤/干燥和连续收集/分装。检查的核心在于评估企业是否对每步的关键工艺参数（CPP，如流速、温度、压力、pH、停留时间）和关键质量属性（CQA，如杂质谱、晶型、粒度、含量、溶剂残留）建立了实时监测与前馈/反馈控制。例如，在连续反应段，应查验微反应器的密封性、传热传质效率及反应液停留时间分布（RTD）；在连续萃取段，应核对有机相/水相比、流量比及在线pH/电导监控；在连续结晶段，应检查晶种加入策略、冷却曲线及浊度/聚焦光束反射测量（FBRM）在线信号。企业必须证明其控制策略可在稳态及扰动情况下维持CQAs在既定设计空间内，并能在偏离时自动分流或停机。对化学原料药连续制造的检查，还应与国家药监局核查中心《化学原料药连续制造检查指南》的技术要求保持一致。

5.9.1.2纯度控制与杂质管理

纯度与杂质（包括有关物质、残留溶剂、基因毒性杂质等）是原料药的关键质量属性。在连续制造中，副反应、降解或杂质可能在数分钟内累积并瞬间流出，检查员应评估企业是否建立了全面的杂质控制策略，包括：

（1）有关物质：是否部署了高灵敏度、快速响应的PAT（如在线UPLC、UV-Vis多波长检测）对关键杂质进行实时监测，并设定合理的报警与分流阈值；

（2）残留溶剂：是否对连续工艺中使用的溶剂建立了在线或近线监测方法（如GC-MS顶空分析），确保溶剂残留符合ICH Q3C要求；

（3）基因毒性杂质（GTI）：基因毒性杂质的控制一般以经方法学验证的离线、近线高灵敏度方法（如LC-MS/MS、GC-MS/MS）为主；采用在线PAT的，主要用于趋势监测与超标预警，企业应证明其检出能力与分流决策的时效需求相匹配；以在线方法支持分流或者放行决策的，应证明其定量限满足按日剂量折算的限度要求，并设定报警与分流阈值。对属于ICH M7（R2）关注队列的物质（如N-亚硝基化合物），应采用化合物特异性可接受摄入量，不得直接套用通用TTC（1.5μg/日），具体限度应结合构效关系分级、read-across或者致癌效力数据推导，并在质量标准与分析方法中体现。企业需提供PAT方法学验证报告（线性、LOD/LOQ、精密度、专属性等，其响应时间应与扰动检出和分流决策的时效需求相匹配，通常不超过相应单元操作的平均停留时间），证明在线结果与标准离线HPLC/GC-MS具有等效性，应采用统计学方法（如Bland-Altman分析、配对t检验或等效性检验）评估两种方法的一致性，并设定基于方法特性和产品风险的科学可接受标准。若采用RTRT放行纯度，必须同时提交GTI的实时趋势图表、失控分级处理程序（OOS/OOT）及备用离线检验通道。基因毒性杂质评估与限度设定应符合ICH M7（R2）的要求。

5.9.1.3溶解度与晶型/粒度控制

对于难溶性原料药（如BCSⅡ/Ⅳ类），溶解度、晶型和粒度分布（PSD）直接影响下游制剂溶出及生物利用度。检查员应评估企业是否建立工艺参数—晶型—PSD—溶解度关联模型，是否通过实验设计（DoE）识别冷却速率、抗溶剂流速、晶种负荷等关键参数；是否使用在线XRPD、拉曼或FBRM追踪晶型/粒度变化；是否验证PAT预测模型与离线溶解度测试结果的相关性。

若企业申请以PAT信号RTRT放行晶型或PSD，需提交采用独立于建模集的商业规模批次数据完成的模型外部验证研究结果，并基于产品风险和模型预期用途设定预测误差（如RMSEP）的科学可接受标准及模型再训练触发条件

5.9.1.4批量与分流管理：批量变更可通过调整运行时间（不改变质量流量）或质量流量（不改变运行时间）实现，调整后需重新开展RTD研究并更新控制策略；分流策略需基于RTD研究与扰动严重程度，明确分流时间、分流点、分流物料收集与评估标准，不合格物料进入专用收集罐，制定返工或销毁流程。

5.9.2化药口服固体制剂

5.9.2.1关键工艺步骤与控制

对于化药口服固体制剂的连续制造，检查员应重点关注从原料药喂料到最终包衣（如有）的全过程控制。关键工艺步骤通常包括连续喂料、连续混合、连续制粒（如湿法制粒或干法制粒）、连续干燥、连续压片/胶囊填充和连续包衣。检查的核心在于评估企业是否对每个步骤的关键工艺参数（CPPs）和关键质量属性（CQAs）进行了有效的监控和控制。例如，在连续喂料环节，应检查失重式喂料器（LIWF）的精度和稳定性；在连续混合环节，应关注混合的均匀性和物料的停留时间分布（RTD）；在连续制粒环节，应监控加入粘合剂或润湿剂等的流速、螺杆转速和温度等参数。企业必须证明其控制策略能够确保物料在整个流程中的均一性，并有效防止任何偏离对最终产品质量造成负面影响。

5.9.2.2混合均匀性与含量均匀性

混合均匀度（Blend Uniformity,BU）和含量均匀度（Content Uniformity,CU）是口服固体制剂的关键质量属性之一。在连续制造中，由于物料是动态流动的，传统的离线取样检测方法可能无法准确反映真实的混合状态。因此，检查员应重点评估企业是否采用了过程分析技术（PAT），如近红外（NIR）光谱，对混合过程进行实时、在线监控。企业需要证明其PAT模型能够准确预测混合均匀度，并建立了基于PAT数据的反馈控制机制，以在混合偏离时及时调整工艺参数。对于含量均匀度，检查员应审查企业的取样策略和检测方法，确保其能够代表整个生产批次的质量。如果企业采用RTRT策略放行CU，则必须提供充分的验证数据，证明PAT预测结果与离线检测结果的等效性。

5.9.2.3溶出度与释放度

溶出度或释放度是评价口服固体制剂药物释放性能的关键质量属性，与药物的体内吸收和生物利用度密切相关。在连续制造中，物料的停留时间分布（RTD）可能导致颗粒性质的时间维度波动，启动期、停机期及工艺扰动期间的产品溶出度/释放度可能偏离稳态水平；同时，连续制造可通过PAT实时追踪颗粒性质变化趋势，实现对溶出度/释放度的动态监控。溶出度/释放度可能受到多个工艺参数的影响，如颗粒的粒度分布、孔隙率，以及片剂的硬度和孔隙率等。检查员应评估企业是否建立了工艺参数与溶出度/释放度之间的关联模型。检查员应核实企业是否通过实验设计（DoE）等方法，识别出影响溶出度/释放度的关键工艺参数，并将其纳入控制策略。如果企业采用RTRT替代离线溶出度/释放度检测进行实时放行，则必须证明其PAT方法（如监测微丸粒径、包衣增重或片剂硬度）与最终溶出度/释放度结果之间具有可靠的、经过验证的相关性。检查员应审查相关的验证数据和模型，评估其科学性和稳健性。同时，应关注企业是否建立了RTRT失效或异常情况下的备用检测策略，如保留离线溶出度/释放度检测方法用于定期确认或偏差调查。

5.9.3生物制品

5.9.3.1上游连续培养

上游连续培养，特别是灌流培养（Perfusion Culture），是生物制品连续制造的关键环节。检查员应重点关注培养过程的无菌保证和工艺稳定性。这包括评估细胞截留设备（如切向流过滤TFF或交替式切向流ATF）的性能和可靠性，确保其能够有效地将细胞保留在生物反应器内，同时连续收获培养液。检查员应审查细胞生长速率、活率、代谢产物（如葡萄糖、乳酸、氨）浓度等关键参数的监控数据，评估工艺是否处于稳态。此外，还应关注培养基的连续补加和收获液的连续移除过程，确保流速控制的精确性和系统的无菌性。对于灌流培养，还应评估其对细胞遗传稳定性的长期影响，并建立相应的监控策略。应关注企业对细胞年龄（Cell Age）与累积传代次数的控制策略，以及长期灌流对产品质量属性（如糖基化谱、电荷异质性）影响的研究数据；采用一次性使用系统（SUS）的，按5.5.2及6.27的要求评估其完整性与供应商管理。

5.9.3.2下游连续纯化

下游连续纯化是将上游收获液中的目标蛋白进行分离和纯化的过程。检查员应重点关注连续层析（如模拟移动床层析SMB或周期性逆流层析PCC）和连续病毒灭活/去除等关键步骤。对于连续层析，应评估层析柱的性能、上样和洗脱条件的控制精度，以及系统切换的自动化和可靠性。检查员应审查纯化过程中各步骤的收率、纯度和杂质去除效果，确保其符合预定标准。对于病毒安全性，应评估连续病毒灭活（如低pH孵育）和连续病毒过滤（如纳滤）工艺的稳健性，确保其能够有效去除潜在的病毒污染。整个下游纯化过程应尽可能在封闭系统中进行，以降低微生物污染的风险。连续病毒灭活应验证在设定的最短停留时间内病毒灭活动力学的一致性，连续病毒过滤应评估滤器载量、通量衰减与最长运行时间的关系，并纳入工艺疲劳管理。

5.9.3.3无菌连接与封闭系统

生物制品的无菌保证是监管的重中之重。在连续制造中，由于涉及多个单元操作的连接，无菌连接技术和封闭系统的完整性至关重要。检查员应评估企业所采用的无菌连接方式（如无菌焊接、无菌连接器）的可靠性和验证状态。所有无菌连接操作都应有明确的SOP和记录。对于封闭系统，企业必须提供充分的证据（如压力保持测试、完整性测试）来证明系统在预期的生产周期内能够维持其无菌屏障。检查员应审查相关的验证方案和报告，并现场观察系统的组装和操作过程，评估其是否符合无菌操作的要求。任何对封闭系统的干预（如取样、添加物料）都应有严格的控制和记录。

5.9.4中药制剂

5.9.4.1药材前处理与投料的连续化控制

中药制剂质量的根本在于药材。连续制造要求药材投料的物理属性（如形状、密度、含水量）和化学属性（如指标成分含量、特征图谱）保持稳定。检查员应重点关注企业是否对中药材/中药饮片建立了更精细化的内控标准，重点关注影响连续投料和提取效率的物理属性（如粉碎粒度分布、流动性），并评估不同产地、批次药材的属性波动范围；重点核查连续设备设计确认、安装确认、运行确认、性能确认（DQ/IQ/OQ/PQ）全套验证资料，并评估设备适配性，包括是否能够均匀、稳定地输送可能存在粘连、吸湿或密度不均的药材粉末或饮片碎片，是否对投料速度与后续连续提取单元的匹配性进行了研究与验证；对于需要在线监测的药材投料，是否探索了适用PAT（如近红外光谱）对药材指标成分或整体质量进行快速判别，以实现前馈控制。

5.9.4.2连续提取、分离与浓缩工艺

这是将中药材中复杂化学成分群（活性成分、辅助成分、非目标成分）转移至液相的核心步骤，连续化改造难度高。检查员应重点关注连续提取设备（如连续逆流提取塔、螺旋推进式提取器）的选型是否科学，其设计参数（如温度、溶剂流速、物料停留时间、传质效率）是否基于药材特性和提取动力学研究确定；是否通过研究建立了关键工艺参数（CPP）（如提取温度、压力、溶剂倍量、动态循环流速）与关键质量属性（CQA）（如指标成分转移率、浸出物得率、特征图谱相似度）之间的关联，并确定了设计空间，需关注多成分共提的平衡与稳定性；连续固液分离（如连续离心、过滤）和连续浓缩（如连续薄膜蒸发、反渗透）工艺的控制策略；是否有效解决了因中药提取液粘度大、易起泡、含有悬浮颗粒等特性带来的连续运行堵塞、效率下降或成分损失风险。

5.9.4.3中间体（浸膏/清膏）的质量控制与连续化衔接

中药浸膏是连接提取和制剂成型的枢纽，其物理化学性质（如密度、粘度、固含量、有效成分浓度、均匀度）直接影响后续连续混合、制粒或灌装的稳定性。检查员应重点关注是否对连续生产出的浸膏建立了实时或近线过程控制，是否采用PAT（如在线密度计、折光仪、近红外光谱）监测关键质量属性，确保其均一稳定，为下游连续制剂工艺提供合格的输入物料；是否明确中间体质量合格阈值，建立实时数据预警机制，对超标物料可实现即时截留、处置，杜绝不合格中间体流入下游工序。浸膏的暂存与输送系统设计是否评估了浸膏在温热状态下连续输送过程中的稳定性（如成分降解、微生物滋生风险），并采取了相应的温度控制与时间限制措施。

5.9.4.4制剂成型阶段的连续化生产

将符合要求的浸膏或干膏粉通过连续工艺制成最终剂型。检查员应重点关注连续制粒（如流化床制粒、挤出滚圆）、干燥、混合、压片/充填等单元操作，是否适应了中药浸膏或粉末的特性（如易吸湿、粘性强）。工艺参数的设计空间研究是否充分；对于中药制剂至关重要的均匀性（如含量均匀性、微生物分布均匀性），其控制策略是否有效。由于中药成分复杂，指标成分含量可能较低，检查应关注混合工艺的验证与持续的PAT监控（如NIR）是否到位。

5.9.4.5全过程质量控制策略的整合

中药“多成分、多靶点”的作用特点，要求其质量控制策略在连续制造中更具整体性和前瞻性。检查员应重点关注质量标准是否不仅限于1—2个指标成分，是否充分运用指纹图谱/特征图谱技术作为全过程（药材、中间体、成品）一致性和追溯性的评价工具。连续制造的过程数据（参数、PAT光谱）是否与最终产品的特征图谱建立了全过程数据关联模型；连续制造系统是否具备应对药材批次间差异的调整能力，例如当投料药材的指纹图谱或指标成分含量在合格范围内波动时，控制策略（如通过PAT反馈微调提取参数）是否能保证最终产品质量的一致性。

6.术语和定义

6.1连续制造（Continuous Manufacturing，CM）：指将输入物料连续加入、在工艺中连续转化，并将加工后的输出物料从系统中连续移出的生产方式。通常由两个或两个以上直接相连的单元操作组成，各单元操作之间应动态匹配，防止积料或断流。按覆盖范围分为部分连续、全部连续和端到端连续三种模式：（1）部分连续（Partial Continuous），即部分单元操作为批生产模式，其他两个或两个以上单元操作直接相连形成连续模式；（2）全部连续（Fully Continuous），即原料药（原液）或制剂生产过程的所有单元操作均整合以连续模式运行；（3）端到端连续（End-to-End Continuous），即跨越原料药（原液）和制剂之间的边界，通过整合单元操作连续形成原料药（原液）并加工得到制剂成品。

6.2受控状态（State of Control）：指工艺在预定设计空间内运行，关键工艺参数（Critical Process Parameter,CPP）和关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA）维持在可接受范围内，能够通过既定控制策略及时识别并响应扰动，确保产出物料符合预定质量标准的状态。受控状态不仅适用于稳态运行阶段，也涵盖计划内瞬态事件（如启动、切换）期间的有效控制。

6.3稳态（Steady State）：指连续制造工艺在设定操作条件下运行，关键工艺参数（CPP）和关键物料属性（CMA）的波动仅由随机噪声引起，其输出物料的关键质量属性（CQA）在预定范围内保持统计稳定，且无显著趋势或漂移的一种特定工艺运行区间。稳态是受控状态的一种，但受控状态不要求工艺始终处于严格的稳态（如计划内的瞬态事件期间工艺仍应受控）。

6.4批次（Batch）：在连续制造中，指具有唯一可追溯标识的一段产出物料，可基于进料量、产出物料量、设定流量的总运行时间或其他科学合理的方法进行划分。批量可以是一个固定数量，也可以是一个范围；以范围定义批量时，可在规定的质量流量下以最小和最大运行时间（或最小和最大产出物料量）确定批量边界，批量范围及其边界条件应纳入工艺验证范围。

6.5瞬态事件（Transient Event）：指工艺经历动态变化的暂时状态，可由计划内操作变更（如开机、停机、状态切换）或计划外扰动（如设备故障、输入物料波动）引起。

6.6扰动（Disturbance）：指引入系统的、超出正常操作范围或条件的计划外工艺输入变化（如工艺参数、物料属性、设备状态或环境的非预期变化）。

6.7过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）：用于实时监测关键质量属性或关键工艺参数的技术组合，以支持实时决策与控制。PAT工具通常包括在线（In-line）、线上（On-line）、近线（At-line）和离线（Off-line）测量的分析仪器，如近红外（NIR）光谱、拉曼（Raman）光谱、紫外－可见（UV-Vis）光谱、质谱（MS），以及各种传感器（如pH、溶解氧、温度、浊度传感器）等。

6.8分流策略（Diversion Strategy）：指基于过程监测数据、停留时间分布研究或预设规则，在连续制造过程中将不符合预定质量标准的物料（如启动期、扰动期间或超限时段产出）从主产品流中分离的操作程序。

6.9实时放行检验（Real Time Release Testing，RTRT）：基于经验证的控制策略，利用过程分析技术或其他实时监测手段获取的过程数据，评估并确保中间产品和（或）成品的质量，以部分或者全部替代传统离线检验的质量保证方法。

6.10停留时间分布（Residence Time Distribution,RTD）：用于表征物料在连续系统中停留时间的概率分布，反映混合行为与物料追踪能力。

6.11数字孪生（Digital Twin）：基于机理模型或数据驱动算法构建的虚拟工艺系统，用于模拟、预测和优化真实生产工艺性能。

6.12最差条件（Worst-Case Condition）：指在连续制造过程中，位于工艺设计空间边界上，可能对关键质量属性产生最大负面影响的工艺状态或操作情景，通常由单个或多个变量偏离正常范围构成。

6.13工艺模型（Process Model，PM）：指对工艺过程的数学描述，用于建立产品关键质量属性（CQA）与关键物料属性（Critical Material Attribute,CMA）和关键工艺参数（CPP）的定量关系，以支撑设计空间的建立以及支持工艺设计、优化、监控与控制等。

6.14模型生命周期管理（Model Life Cycle Management）：涵盖模型从开发、验证、部署、监控、更新到退役的全过程管理活动，确保模型在整个使用期间持续有效和合规。

6.15连续工艺确证（Continuous Process Verification,CPV）：通过利用先进的生产技术和分析技术，如“过程分析技术系统（PAT）”，连续不断地获得质量属性和工艺数据，通过对生产工艺性能进行连续的监控和评估确证工艺的可行性和稳健性。

6.16模型预测控制（Model Predictive Control，MPC）：一种基于动态工艺模型的先进过程控制技术，通过实时采集过程数据，预测未来一段时间内的关键质量属性变化趋势，并计算最优控制动作，实现对关键工艺参数的动态调节。

6.17高级过程控制（Advanced Process Control，APC）：由软硬件架构、机制与算法组成，能够自动调节工艺以将工艺输出维持在期望范围内的控制系统，典型形式包括前馈控制、反馈控制与模型预测控制等。

6.18模块化生产系统（Modular Production System）：指由多个独立功能单元（如称量、混合、制粒、压片等）组成的可拆卸、可重组的集成化生产设备系统，各模块之间通过标准化接口连接，支持灵活配置、快速更换与异地快速部署、技术转移，适用于多产品共线生产的连续制造场景。

6.19数据流可靠性（Data Flow Integrity）：指在连续制造过程中，从传感器采集到控制系统、再到数据存储与分析平台的全过程数据保持准确、完整、同步与可追溯的能力。

6.20控制策略（Control Strategy）：根据对产品和工艺的理解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制措施的总和，可包括对物料属性、工艺参数、设备条件、过程控制及成品质量等方面的控制。

6.21工艺疲劳（Process Fatigue）：指连续制造工艺在长期运行过程中，由于设备磨损、消耗品性能退化、物料属性漂移或环境因素累积等因素导致的工艺性能渐进性下降的现象。工艺疲劳可表现为设备温度升高、物料聚积、组件性能超限、物料降解、膜或传感器脏污、微生物滋生等。

6.22正常操作范围（Normal Operating Range，NOR）与可接受范围（Proven Acceptable Range，PAR）：NOR指工艺参数在日常生产中预期运行的区间；PAR指经工艺表征研究证明能够持续生产出符合质量标准物料的参数区间，PAR的边界通常构成控制策略的注册依据。工艺参数在NOR内的波动一般不视为偏差，超出NOR但仍在PAR内的情形应经风险评估确定是否构成偏差及是否触发物料评估或分流。

6.23前馈控制（Feed-forward Control）：指基于对输入物料属性或上游工艺状态的实时测量，在扰动传导至下游之前预先调整工艺参数的控制方式。前馈控制与反馈控制、模型预测控制共同构成连续制造的主动工艺控制体系。

6.24反馈控制（Feedback Control）：指基于对工艺输出（如产品质量属性）的实时测量，将实测值与目标值（设定值）进行比较，在偏差发生后调整相应工艺参数，以消除偏差、使工艺输出恢复至目标范围的控制方式。

6.25物料追踪（Material Tracking）：指基于停留时间分布（RTD）研究、工艺模型及实时数据流，确定特定输入物料在连续系统内的时空位置及其与输出物料对应关系的能力。物料追踪是批次划分、分流决策和不合格物料精准剔除的科学基础。

6.26既定条件（Established Conditions，EC）：指确保产品质量所必需的、经注册批准的工艺与控制的法定要素，对其变更需履行相应的上市后变更程序。企业可参考ICH Q12，结合既定条件和批准后变更管理方案（Post-Approval Change Management Protocol，PACMP）对连续制造工艺的参数、模型、设备实施生命周期管理。

6.27一次性使用系统（Single-Use System，SUS）：指由聚合物等材质制成、单次使用后即弃用的工艺接触组件或系统（如储液袋、管路、连接器、过滤器、生物反应袋等），广泛应用于生物制品连续制造。其完整性、可提取物与浸出物风险、灭菌保证及供应商管理应纳入质量控制体系。

附1 药品连续制造现场检查导引

Step 1　工艺模式画像与路径决策（4.2.2）

Step 2　模块化核查（M1–M14，与正文条款对应）

Step 3重点抽查（4.2）

附2 药品连续制造现场检查要点汇总表

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