【重磅】CDE公开征求《单克隆抗体动物试验减少或替代指导原则 （征求意见稿）》意见（附全文及起草说明）
2026-09-013
从动物伦理、经济和时间成本考虑，对于毒性风险影响因素单一的单克隆抗体，有必要考虑减少或替代动物试验。8月31日，国家药品监督管理局药品审评中心官网刊发《单克隆抗体动物试验减少或替代指导原则 （征求意见稿）》，公开征求意见。征求意见时限为自发布之日起一个月。单克隆抗体动物试验减少或替代指导原则 （征求意见稿）本指导原则中的单克隆抗体为传统型单克隆抗体（INN 后缀为-tug 和-bart 的免疫球蛋白）。 单克隆抗体靶点特异性强、组织分布有限，毒性风险主要为药理作用的放大。人源化的单克隆抗体在动物种属中可见外源蛋白所致的免疫原性，可能导致药物清除快，或者继发免疫不良反应，影响药理作用放大所致毒性反应的评估。在某些情况下，动物试验并不能充分暴露其毒性风险。基因组学、蛋白组学、细胞生物学、组织生物学、计算毒理等科学技术的发展使得此类药物可结合动物以外的试验数据对毒性风险进行综合评估。基 于ICH S6、ICH S9、ICH S5、ICH S1，单克隆抗体上市前通常需开展6个月或3个月重复给药毒性试验，可能需要开展生殖毒性和致癌性等试验。从动物伦理、经济和时间成本考虑，对于毒性风险影响因素单一的单克隆抗体，有必要考虑减少或替代动物试验。 本指导原则适用于传统型单克隆抗体（INN 后缀为-tug 和-bart 的免疫球蛋白），不适用于复杂的抗体构建体；本指导原则不包括辅料和杂质的安全性评估。 动物试验减少或替代是非临床研究模式的转变，从主要基于动物试验数据向基于有限的动物试验、非动物试验 （ 如基因组学、蛋白组学、细胞、类器官/器官芯片、计算模型等）、 临床应用、同类药物等多元数据对药物的毒性风险进行评估的转变。在确保临床用药安全性的同时，可实现动物保护和降本增效。本指导原则是基于当前科学技术和认知对现行 ICH S6、ICH S9、ICH S5 指导原则的补充，随着科学技术和 认知的发展，本指导原则将适时更新。 相关动物种属的选择应基于靶点生物学、药物的药理作用、重复给药的可行性 （ 如免疫原性种属差异性）等进行综合考虑。若啮齿和非啮齿动物均为相关动物种属时，可采用一种相关动物种属开展一般毒理学试验（短期和长期）。 当临床试验中发现需要采用特定动物种属开展进一步动物试 验的毒性反应时，可能需要采用另外一种动物种属开展动物试验。 无相关动物种属时，可考虑借助转基因动物或替代分子对毒性风险特征进行评估。转基因动物或替代分子均存在不 足，而对于某些产品，转基因动物或替代分子试验有时不可行。因此，无相关动物种属时，无论是否开展转基因动物或 替代分子试验，均可采用靶点生物学、药理学、特定终点的体外试验，同类药物信息，计算毒理等动物以外的数据对毒性风险进行综合评估。 对于拟用于非晚期肿瘤适应症的单克隆抗体，在证据权 45 重（WoE，Weight of Evidence）评估的基础上，3个月一般毒理学试验可支持上市申请。WoE 评估数据包括但不限于： （1）靶点生物学（如表达谱、生理/病理作用等）及其潜在的毒性风险预测；（ 2）药物的药理作用 （ 靶点的特异性、作用机制等）及潜在的药理相关和脱靶毒性风险预测；（ 3）短期动物试验毒性数据、药代/毒代数据，以及与临床不良反应 的关联性；（ 4）临床研究数据；（ 5）同靶点单克隆抗体研究数据（如有）。 鼓励采用科学合理、经一定验证的非动物试验获得充分的WoE数据。 若WoE 评估不适宜减少动物试验时，应开展6个月一 般毒理学试验。常见的不适宜情形包括但不限于：（ 1）短期毒性试验或临床应用中观察到机理不明的毒性反应；（ 2）可能存在无法在人体中恰当监测，且在3个月毒性试验中不能充分暴露的严重毒性反应；（ 3）靶分子在多数器官/组织中广泛表达，可能导致多种毒性影响；（ 4）药理靶点缺乏先例，并基于现有知识难以预测毒性风险。 有些情形下，免疫原性可能导致药物清除加快，药物体内暴露不足；免疫抑制等药物毒性导致动物死亡，更长周期毒性试验不可行。可基于有限的动物试验和上文提到的多种动物以外的数据综合评估药物长期暴露的毒性风险。有些情形下，动物一般毒理学试验可能完全被替代。这些情形包括但不限于：（ 1）无相关动物种属，且基于非动物 67 数据可充分评估潜在毒性风险；（ 2）多个同靶点单克隆抗体已有临床和非临床数据显示动物无法预测人体毒性反应。此情形下，建议在临床试验开展前，采用任何一种相关或不相 关动物种属开展一项短期探索性动物试验，对安全药理学、制剂相关安全性进行评估，并获得一定的药代动力学信息。 首次临床试验给药剂量的拟定可采用 QSP（Quantitative Systems Pharmacology）等计算模型。 目前ICH相关指导原则中已经对实验动物使用减少 （ 如恢复期的设置）提出了一些指导和建议。在满足科学评价的前提下，可基于3R（Replacement、Reduction、Refinement）原则尽可能减少动物使用。 生殖毒性的评估应从WoE 评估开始。WoE 评估数据包括但不限于：（ 1）靶点生物学，包括靶点在生殖系统及胚胎-胎儿发育过程中的表达和功能；（ 2）单克隆抗体的靶点选择性；（ 3）胎盘转运机制及胚胎-胎儿预期暴露水平；（ 4）同靶点单克隆抗体的生殖毒性信息 （ 如有）。 当WoE或其他替代试验无法充分评估生殖毒性风险时，才需要在相关动物种属 中进行研究。 致癌性的评估同样应从 WoE 评估开始。由于啮齿动物通常不是相关动物种属，应对具有潜在致癌性担忧的产品，尽可能采用非动物方法评估其潜在致癌性风险。单克隆抗体的免疫毒性可通过体外试验，和/或在常规一 般毒理学或概念验证动物试验中伴随观察。仅在存在风险需进一步表征时才需考虑开展独立的动物试验。参考ICH S11 相关原则，应首先基于WoE 评估儿科用药风险，并基于 WoE 结果，考虑是否需要额外的非临床研究来支持儿科研究。已有临床安全性评估数据的两个以上单克隆抗体，或单克隆抗体与其他类别药物开展联合用药临床试验前，可基于单药已有的非临床、临床数据以及同类药物联合用药文献数据，从 WoE 出发进行联合用药毒性风险评估。当毒性风险存在不确定性，需要对联合用药毒性进行试验时，首选开展非动物试验，如针对特定毒性终点的体外试验，同时鼓励借助计算模型对毒性风险以及临床联合给药剂量进行评估。若药物的初始开发目的为联合用药，且无单药临床安全性数据，动物试验可行时，需开展联合用药毒性试验。 用药人群变更、药学变更带来的安全性担忧可首先通过WoE 评估风险，若确需开展动物试验，应基于风险开展合适的动物试验。从高系统暴露向低系统暴露给药途径变更时，可在开展局部安全性试验的基础上，通过 WoE 评估全身毒性风险。
《单克隆抗体动物试验减少或替代指导原 则（征求意见稿）》动物试验的伦理争议与技术局限日益凸显。药物动物试 验减少或替代已成为各个监管机构的重要议题。包括 FDA （Food and drug administration,食品药品监督管理局）和EMA (European medicines agency，欧洲药品管理局) 在内的国际监 管机构陆续发布了一系列动物试验减少或替代相关法规政 策。FDA完成了多项具有里程碑意义的任务，如发布单克隆 抗体动物试验减少相关指南草案；拓展 WoE（Weight of evidence，证据权重）在致癌性试验豁免中的应用；开发毒 性数据库等，并于2026 年 5 月进一步将动物试验减少的药 物类别扩大，发布了肿瘤治疗生物制品及偶联产品的简化非 临床安全性研究行业指导原则。EMA于2026年发布了关于 人用药物非临床安全性研究中非人灵长类动物3R实施文件。 日本PMDA（Pharmaceuticals and medical devices agency，药 品和医疗器械管理局）于2026 年5月，发布了关于单克隆 抗体一般毒性评价的考量。我国尚未发布任何动物试验减少 或替代的相关指导原则。我国监管政策应尽快与国际接轨， 以推动医药产业高质量、可持续发展。 药审中心于2025 年 4 月开启动物试验减少或替代相关 课题研究，课题组对不同类别药物动物试验开展情况以及非 临床毒性反应与临床不良反应的相关性进行了梳理；对生殖 毒性试验和致癌性试验的开展及豁免进行了梳理；对先进治 疗药物的国内外非临床监管经验进行了梳理。2026年1月《 新 药非临床研究动物试验减少或替代策略探索》成为药品监管 科学全国重点实验室资助课题。药物非临床研究采用动物试 验减少或替代策略，首先需要厘清三个问题：哪些类别药物 的非临床安全性评价可以采用减少或替代动物试验的策略； 哪些动物试验可以被减少或替代；当采用动物试验减少或替 代策略时，需要基于哪些数据进行综合评价。（1）对不同类别药物（如 重组蛋白药物、抗体偶联药物、细胞及基因等先进治疗药物、 平台技术药物等）已上市或已开展临床试验产品的药理作用、 药代特征、非临床毒性反应特征、临床不良反应特点进行全 面梳理总结，评估不同类别药物毒性反应的影响因素，从而 评估现阶段哪类药物的动物试验可以采用减少或替代策略； （2）全面梳理不同类别药物非临床安全药理学试验，体内 药代动力学试验，一般毒理学、遗传毒性、生殖毒性、致癌 性等毒性试验的开展情况，初步确定哪些动物试验可以被减 少或替代、减少或替代的情形、阶段性时间安排等，必要时 开启新方法验证；（3）通过调研国内外基于动物试验和非动 物试验获批临床试验或上市药物的研发经验，探索动物、非 动物多种数据综合评价药物毒性风险的策略；（4）初步构建 新药非临床评价中动物试验减少或替代策略的决策树；（5） 初步拟定新药非临床评价中动物试验减少或替代实施路线。 课题组对重组蛋白药物（尤其多特异性抗体）、抗体偶 联药物、细胞基因治疗药物、平台技术药物等方面具有丰富 研究经验的多家企业及非临床研究CRO进行实地调研。调 研议题包括：企业研发实践中对不同类别药物毒性风险及影 响因素的认识；一般毒性、生殖毒性、致癌性等动物试验减 少或替代的可行性；中国和国际注册经验，中国监管政策与 国际监管政策的差异、协调情形；企业对相关指导原则发布 时间、具体内容的意见和建议。 近年来，随着FDA多个相关指导原则的发布，国外药 企已经在动物试验减少或替代方面付诸实践，已有多个境外 企业开发的单克隆抗体等生物制品采用动物试验减少或替 代策略开展非临床安全性研究。药审中心在这些案例的审评 中，逐渐探索、积累了一定的基于有限的动物试验数据、非 动物试验数据、临床应用数据等多元数据综合评价药物毒性 风险的经验。 FDA、EMA、PMDA均发布了多项动物试验减少或替代 相关指导原则。课题组基于单克隆抗体药物的特性、既往审 评案例的分析结果、中国监管情形、以及行业研发需求，在 参考国际相关指导原则的基础上，形成了《单克隆抗体动物 试验减少或替代指导原则（征求意见稿）》。 如上文所述，《新药非临床研究动物试验减少或替代策 略探索》课题研究系统而庞大，需要对大量数据进行整理和 分析。随着国际监管的不断变革，中国企业对于一项切实可 行、国际衔接的指导原则期待已久。药审中心基于课题阶段 性研究成果立项本指导原则起草工作。即使当前有些问题考 虑并不完善，但本指导原则的起草迈出了我国动物试验减少 或替代的关键一步，将为后续行业实践和制度迭代奠定重要 基础。 动物试验减少或替代是非临床研究模式的转变，从主要 基于动物试验数据向基于有限的动物试验、非动物试验（如 基因组学、蛋白组学、细胞、类器官/器官芯片、计算模型等）、 临床应用、同类药物等多元数据对药物的毒性风险进行评估 的转变。在确保临床用药安全性的同时，可实现动物保护和 降本增效。动物试验的减/替来自于多元数据的支撑，应基于 药物特征，科学设计试验以获得多元数据，不应因动物试验 的减/替，盲目追求热点，以其他形式增加药物的研发成本或 时间。 通过既往审评案例分析以及行业调研，认识到中国的非 临床研究现状以及与国际的差异，本指导原则在与国际研究 与监管理念协调的同时，增加了多项中国非临床研究中需要 关注的内容，如恢复期的设置、给药途径变更等，以期切实 解决痛点。“单克隆抗体”涵盖的范围广泛、类型多样，不同类型单 克隆抗体的毒性风险和毒性影响因素存在差异。在本指导原 则中暂限定范围为毒性风险小，毒性影响因素单一的传统型 单克隆抗体（INN后缀为-tug和-bart的免疫球蛋白）。对于 其他类型单克隆抗体（如结构类型多样的多特异性抗体）的 毒性风险及毒性反应影响因素，起草小组在梳理既往审评数 据的同时，殷切希望获得来自业界更多的研发经验。欢迎业 界基于研发经验积极提出意见和建议，可提供详细的研发实 例、文献等。 （二）WoE（Weight of Evidence，证据权重）评估 动物试验的减少或替代与否需基于WoE进行评估，指 导原则中基于当前的审评实践对一般毒性、生殖毒性等试验 的减少或替代具体提出了多项WoE考虑因素。WoE评估对 于动物试验减少或替代的决策至关重要，是本指导原则非常 重要的内容，希望业界基于研发经验对WoE因素积极提出 意见和建议，可提供详细的研发实例。 本指导原则包含一般毒性、生殖毒性、致癌性、幼龄动 物毒性、联合用药毒性等毒性研究的动物试验减少或替代考 虑。在与国际监管理念衔接的同时，根据审评实践和中国研 发现状，增加了包括联合用药、变更等相关毒性研究内容。 起草小组基于审评实践、行业调研对联合用药、变更相关毒 性研究动物试验的减少或替代提出指导和建议。这些内容尚 无国际相关指导原则借鉴，希望获得业界的意见和建议，如 有国际申报相关案例可一并提供。如有需要考虑的其他毒性研究项目，也欢迎积极提出意见和建议。
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