化学仿制药生物等效性研究重大缺陷，主要包括生物等效性研究不充分或不足、分析检测存在缺陷、统计分析缺陷、申报资料存在错误或缺失等。
关于公开征求《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》和《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》意见的通知
为落实《国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》（国办发〔2024〕53号）的相关要求，促进化学仿制药质量提升，指导企业研发，严格仿制药技术审评，提高审评效率，结合我国现行技术要求，同时参考国际相关技术要求，我中心组织起草了《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》和《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》，现公开征求意见。欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。
征求意见时限为自发布之日起1个月。
请将反馈意见发到以下联系人的邮箱：
联系人：魏赫；赵壑 邮箱：weih@cde.org.cn; zhaoh@cde.org.cn
感谢您的参与和大力支持。
国家药品监督管理局药品审评中心
2025年12月3日
相关附件
| 1 | 《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》.pdf |
| 2 | 《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》起草说明.pdf |
| 3 | 《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》.pdf |
| 4 | 《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》起草说明.pdf |
| 5 | 《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》意见反馈表.docx |
| 6 | 《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》意见反馈表.docx |
附件1
《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》
为促进仿制药质量提升，指导企业研发，严格仿制药技术审评，提高审评效率，结合我国现行技术要求，并参考国际相关技术要求，起草了化学仿制药药学研究重大缺陷，包括核查检验结果不符合规定、申报资料不完整或共用研究数据、参比制剂选择不符合要求、审评期间发生药学变更需要重新生产样品及重新进行稳定性考察的、原辅包未通过审评审批或者质量、来源不符合要求的、处方工艺研究存在缺陷需要重新生产样品及重新进行稳定性考察的、结构确证错误、质量研究及稳定性研究存在较大缺陷（如未对主要质控项目进行研究、杂质含量不可接受、药品质量低于已上市同品种等）等多种情形。
本文件适用范围为化学仿制药及相关原料药的上市许可申请、一致性评价申请和补充申请。化学仿制药药学研究的重大缺陷包括但不限于以下情形，随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。
一、原料药
1.核查检验
药品注册现场核查或者样品检验结果不符合规定的。
2.申报资料
（1）未提交原料药完整的登记资料（如未提交保密部分资料等），导致无法评价的。
（2）未提交工艺开发过程、研究图谱（如质量研究、稳定性研究图谱等）或者申报资料中文翻译缺失较多，导致无法评价的。
（3）不同申请的申报资料共用研究数据（包括但不限于起始原料研究、中间体研究、工艺开发、工艺验证、特性鉴定、质量研究、对照品研究、稳定性研究等的研究数据）的，包括新申报的原料药与已批准原料药共用研究数据的。
（4）批生产记录、工艺验证方案及验证报告、研究图谱等存在逻辑性问题的。
3.审评期间变更
（1）审评期间发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的。
（2）审评期间变更生产场地，需要重新生产新的批次并重新进行稳定性考察的。
（3）审评期间变更生产工艺，需要重新生产新的批次并重新进行稳定性考察的。
（4）审评期间变更生产批量，需要重新生产新的批次并重新进行稳定性考察的。
（5）审评期间变更直接接触药品的包装材料和容器，需要重新进行稳定性考察的。
4.生产工艺研究
（1）起始原料选择不符合ICH Q11，需要重新选择起始原料的。
（2）采用已批准原料药为起始原料精制后申报的。
（3）未提交生产工艺验证资料和/或无菌原料药未进行无菌/灭菌验证的。
（4）生产工艺不合理或工艺研究存在较大缺陷（如工艺不稳健、使用了1类有机溶剂未提供充分的可替代理由等），不能证明药品的安全性、有效性、质量可控性，需要变更生产工艺或重新研究、生产新的批次并重新进行稳定性考察的。
（5）注册批批量明显偏小，仅为实验室小试规模，达不到中试生产的规模，需要扩大生产批量重新研究的。
（6）采用多批亚批（如3批以上）合并的方式生产，增加了质量可控风险且无合理依据的。
（7）一个登记号的原料药申报多个不同的生产工艺的（如一个原料药上市许可申请包含 A和B两种不同的合成路线）。
5.结构确证
结构确证错误或与目标物不一致（骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等）。
6.质量研究
（1）未对主要质控项目（如有关物质等）进行研究或主要质控项目的分析方法不合理、不可行（如分析方法不能反映药品质量），需要重新开发新的分析方法并进行方法学验证、重新进行稳定性考察的。
（2）研究结果显示原料药的质量不符合国家药品标准和/或相关指导原则的要求且无合理依据的，或者质量低于已上市同品种（如参比制剂所用原料药），或者杂质含量不可接受。
（3）未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究。
（4）出现含量超过界定限度的杂质，杂质限度的制定依据不充分。
7.稳定性研究
（1）稳定性考察样品（如批次、批量不符合要求、包装没有代表性、样品未在拟定商业化生产线生产等）、考察指标（如未考察有关物质等）、考察时间（如未按照相关指导原则设计取样时间点、考察时长不满足申报或评价要求等）、考察条件（如直接选择更严苛的考察条件且无充分依据等）不符合相关指导原则或稳定性评价的要求，需要重新进行稳定性考察的。
（2）稳定性考察数据不符合要求（超出质量标准限度、质量指标发生显著性变化、杂质含量不可接受等），或者考察结果显示自制原料药的质量低于已上市同品种（如参比制剂所用原料药）。
（3）长期稳定性考察出现含量超过鉴定限度的新增杂质，未对其进行定性研究。
（4）长期稳定性考察出现含量超过界定限度的杂质，杂质限度的制定依据不充分。
8.其他申报资料显示药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的或不能证明药品安全性、有效性、质量可控性的。
二、制剂
1.核查检验
药品注册现场核查或者样品检验结果不符合规定的。
2.申报资料
（1）未提供处方工艺开发过程、研究图谱（如质量研究、稳定性研究图谱等）或申报资料中文翻译缺失较多，导致无法评价的。
（2）不同申请的申报资料共用研究数据（包括但不限于原辅包研究、处方开发、工艺开发、工艺验证、质量研究、对照品研究、相容性研究、稳定性研究等的研究数据）的，包括新申报的药品与已批准药品共用研究数据的。
（3）批生产记录、工艺验证方案及报告、研究图谱等存在逻辑性问题的。
3.参比制剂
参比制剂的选择不符合要求或者未与参比制剂进行对比研究。
4.审评期间变更
（1）审评期间发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的。
（2）审评期间变更原料药供应商，需要重新生产新的批次并重新进行稳定性考察的。
（3）审评期间变更生产场地，需要重新生产新的批次并重新进行稳定性考察的。
（4）审评期间变更处方，需要重新生产新的批次并重新进行稳定性考察的。
（5）审评期间变更生产批量，需要重新生产新的批次并重新进行稳定性考察的。
（6）审评期间变更直接接触药品的包装材料和容器，需要重新进行稳定性考察的。
5.原辅包
（1）制剂使用的原辅包未通过审评审批的，或原辅包的质量不能满足制剂要求的。
（2）关联申报的原料药与关键临床试验批和/或 BE 批所用原料药供应商不一致，且关键临床试验批和/或BE批所用原料药未经过审评审批的。
（3）采用药用辅料、化学试剂等作为原料药申报制剂的。
6.处方及生产工艺研究
（1）处方不合理或处方选择依据不充分（如辅料的种类、用量无合理依据等），不能证明药品的安全性、有效性、质量可控性，需要变更处方或重新研究、生产新的批次并重新进行稳定性考察的。
（2）生产工艺不合理或工艺研究存在较大缺陷（如灭菌工艺选择不合理、未参考参比制剂设计功能性刻痕、过量投料依据不充分、工艺不稳健、相容性和密封性研究结果不符合要求等），不能证明药品的安全性、有效性、质量可控性，需要变更生产工艺或重新研究、生产新的批次并重新进行稳定性考察的。
（3）未提交生产工艺验证资料和/或无菌制剂未进行无菌/灭菌验证的。
（4）注册批批量不符合要求。
（5）采用多批亚批（如3批以上）合并的方式生产，增加了质量可控风险且无合理依据的。
（6）同一个制剂申报不同的处方和/或生产工艺的（如一个制剂的上市许可申请包含湿法制粒工艺和干法制粒工艺两种不同的制粒工艺）。
7.质量研究
（1）未对主要质控项目（如有关物质等）进行研究或主要质控项目的分析方法不不合理、不可行（如分析方法不能反映药品质量），需要重新开发新的分析方法并进行方法学验证、重新进行稳定性考察的。
（2）研究结果显示药品的质量不符合国家药品标准和/或相关指导原则的要求且无合理理由的，或者质量低于已上市同品种（如参比制剂），或者杂质含量不可接受。
（3）未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究。
（4）出现含量超过界定限度的杂质，杂质限度的制定依据不充分。
（5）乙醇剂量倾泻试验结果显示药品存在安全风险的。
8.稳定性研究
（1）稳定性考察样品（如批次、批量不符合要求、包装没有代表性、样品未在拟定商业化生产线生产等）、考察指标（如未考察有关物质等）、考察时间（如未按照指导原则设计取样时间点、考察时长不满足申报或评价要求等）、考察条件（如直接选择更严苛的考察条件或且无充分依据等）不符合相关指导原则或评价的要求，需要重新进行稳定性考察的。
（2）稳定性考察数据不符合要求（超出质量标准限度、质量指标发生显著性变化、杂质含量不可接受等），或者考察结果显示药品的质量低于已上市同品种（如参比制剂）。
（3）长期稳定性考察出现含量超过鉴定限度的新增杂质，未对其进行定性研究。
（4）长期稳定性考察出现含量超过界定限度的杂质，杂质限度依据不充分的。
9.申请豁免生物等效性研究的处方组成、生产工艺、溶出曲线等关键质量属性对比研究不符合相关指导原则的要求。
10.其他
申报资料显示药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的或不能证明药品安全性、有效性、质量可控性的。
附件3
《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》
为帮助企业进一步提高仿制药生物等效性（BE）研究质量，促进化学仿制药高质量发展，结合我国现行技术要求，并参考国际相关技术要求，起草了化学仿制药生物等效性研究重大缺陷，主要包括生物等效性研究不充分或不足、分析检测存在缺陷、统计分析缺陷、申报资料存在错误或缺失等。本文件适用范围为支持化学仿制药上市许可申请、一致性评价申请和药品上市后变更申请开展的等效性研究。
化学仿制药生物等效性研究的重大缺陷包括但不限于以下情形，随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。
1.生物等效性研究不充分或不足，需要提交新研究。包括但不限于：研究失败；取样时间没有充分反映峰浓度（Cmax）；采血时长不足，影响主要评价指标药物浓度时间曲线下面积（AUC）准确性；清洗期设计不足导致显著残留效应；不合理剔除异常值；参比制剂选择错误；代谢物数据不支持；达峰时间Tmax/吸收延迟时间Tlag问题；应该纳入而未纳入分析集；统计分析方法或者药代动力学（PK）参数计算方式选择错误和其它PK参数或统计学问题。
2.方法学验证数据不充分。如检测限过高，导致低于定量下限（BQL）数据过多；线性范围设置不合理，导致复测数量过多或有效质控数量不足，影响生物等效性评价。
3.色谱图不合理重新积分（包括手动重新积分）。
4.样品的重新分析不合理。如由于合同/临床研究组织（CRO）问题，场地问题，分析问题而要求重新分析，样品重新分析的理由不充分或者基于已测样品再分析（ISR）结果或事后分析的选择性报告数据且不能提供合理依据。
5. ISR 缺失或者ISR样品量不足。
6.因生物分析方法灵敏度不足或试验设计缺陷原因，造成多个采血点未获得有效血药浓度，导致药时曲线不完整。
7.方案偏离的理由不充分，例如纳入或排除受试者。
8.研究中发生严重不良事件、死亡或受试制剂与参比制剂之间具有不同的安全特性。
9.由于指导原则变更导致生物等效性研究不充分或不足的相关缺陷。
10.替代方法不足以证明产品之间的生物等效性。
11.申报资料（报告或者附件）中存在关键信息错误或信息不一致。
（1）关键PK参数、BE分析结果、药物浓度-时间曲线图等出现错误或前后不一致。
（2）关键附件信息错误，影响给药过程、药物浓度、PK参数、BE结果判断的，如随机号、给药信息、给药周期、给药序列、采样点、药物浓度信息等相互之间无法对应。
（3）申报资料中其他信息存在多处不一致或逻辑错误，相互之间无法对应。
12.申报资料缺失
（1）空腹或餐后生物等效性研究报告、方法学验证报告、生物样本分析报告等缺失，进样序列表、色谱图或者图谱关键信息等缺失。
（2）统计分析信息缺失，如血药浓度数据汇总表，PK参数汇总表，个体和平均药时曲线（普通坐标图和半对数图）等缺失。