吹灌封（BFS）技术用于药品生产等领域情况梳理
（崔占军 徐述湘）
吹灌封（BFS）技术在国际上的应用有60多年，在我国也有40多年的应用。这一被国际制药届公认的当前无菌保障能力最强的药品生产先进技术，在小容量和大容量注射剂、滴眼剂、护理液、吸入制剂等多种剂型的药品、大健康产品的生产中得到了广泛应用。
从当前的应用状况来看，BFS技术主要是用于生产无菌产品的情况，在生产非无菌产品方面的应用呈现逐渐增长的发展趋势，对这两种应用场景的技术参数、监管等要求是不同的。
本文试图从BFS技术应用于无菌产品（包括且不限于注射剂、吸入制剂、滴眼液等）的生产来进行梳理，这方面应用的主要特点是监管要求和技术参数关键点都聚焦于无菌保障水平的要求更高，例如，对生产核心操作区和背景环境的洁净度等级要求更高，对设备的密闭性要求更高且气流为单向流，对微生物负荷要求也高，对人员的洁净服和更衣流程需严格验证和管理，对进入核心区的物料要求采取无菌传递方式等，并要求定期对无菌工艺过程开展培养基模拟灌装验证（APS）以及包装（容器）密封性验证（CCIP）等。BFS技术用于非无菌产品（主要包括口服液、外用制剂等）生产时，其核心操作区和背景环境的洁净度等级要求均低于无菌产品、可以采用非单向流环境、微生物限度管理也较低等。2022年中国医药设备工程协会（CPAPE）发布的团体标准《采用吹灌封（BFS）技术生产无菌产品通用技术要求》，仅对无菌产品（包括且不限于药品）的生产过程提供技术指南，非无菌产品采用BFS技术的情形则不适用。
对于无菌产品的生产，BFS技术既用于终端灭菌产品的生产，更广泛应用于非终端灭菌产品的生产。对应这两种应用情况，对BFS技术的参数和监管要求等不尽相同。
一、用于药品生产
1、小容量注射剂（通常指容量<100mL的注射剂）
采用BFS 技术生产小容量注射剂（塑料安瓿）是非常典型的应用场景。该技术解决了玻璃安瓿的易碎、掰开可能造成的职业危害以及易造成玻璃碎屑进入药物的问题，凭借运输方便、使用便利等优势，得到了迅猛发展。在特殊场景如适合急救车、野战医疗等移动环境中，因不易破碎而具备抗震性能强和适用性更广的优势。
目前国内的代表性产品主要有氯化钠注射液、氯化钾注射液、注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖酸钙注射液、唑来膦酸注射液、碳酸氢钠注射液等多个产品，品种数量超过十余个。欧美等国家的这类品种更为丰富，除上述制剂外，在抗生素方面还有如阿莫西林钠注射液、头孢曲松钠注射液等，麻醉药方面有丙泊酚注射液，抗肿瘤药方面有昂丹司琼注射液、甲氨蝶呤注射液等以及急救药物如肾上腺素（1 mL）等。可以看出，我国在治疗性药品的生产应用还有很大的发展潜力。
据不完全统计，欧美国家BFS技术生产的小容量注射剂占比约25%-35%（欧洲约在30%-40%左右，美国约在20%-30%左右），且增速明显，有关信息显示近年来的年增长率8%~12%左右。
从中国医药设备工程协会的调研看，现在国内几乎所有输液厂家均布局BFS技术的安瓿产线，年产能可达10亿瓶左右；几乎所有等级医院和基层医院均配备塑料安瓿注射剂，是临床广泛使用的药品剂型之一；据生产厂家不完全统计看，塑料安瓿占所有安瓿20%-30%左右。
2.大容量输液（国际上通常指容量≥100mL的输液产品并直接由静脉滴注输入人体内的液体灭菌制剂。《中国药典》将50mL及以上的静脉输液归为大容量输液范围）。
大容量输液一般包括以下四大类：
（1）基础输液：作为药液载体以及调节人体新陈代谢、维持体液渗透压、纠正体液的酸碱平衡，主要品种为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、电解质溶液等；
（2）治疗性输液：用于疾病治疗的药物被直接制成输液，包括抗感染药、抗肿瘤药、消化、心血管用药、中草药提取物等；
（3）营养性输液：用于提供人体必需的碳水化合物(糖)、脂肪、氨基酸、维生素以及微量元素等营养素，使不能正常进食或超高代谢的患者仍能维持良好的营养状态，主要品种包括脂肪乳输液、氨基酸输液、维生素和微量元素输液等；
（4）血容量扩张用输液 ，俗称代血浆：用于增加血容量，防止失血性休克，主要品种如右旋糖苷、羟乙基淀粉以及改性明胶等。
大容量输液短时间内、大量液体进入人体血液，对无菌、不溶性微粒的要求更高，尤其是儿童等特殊患者。BFS 技术在大容量输液生产的应用，在解决了无菌保障能力的同时，有效降低了不溶性微粒的含量，从而在国际和国内都得到了监管和临床认可。
《美国药典》对BFS技术有清晰的描述：“截止目前，BFS技术已经在无菌或非无菌药品生产中应用了30年左右，有大量证据可证实污染率可达到0.1%或以下。通过总结和分析培养基模拟灌装的数据，印证了应用BFS技术的无菌灌装工艺的污染率在质量管理成熟度较高时可能可以降低到0.001%。”
欧盟国家中的BFS技术在基础输液中的应用占比较高，据相关报道，德国约在70%-80%，法国、英国等国家也超过一半以上；在治疗性、营养性输液中也有一定比例。
美国的BFS技术生产的基础输液占比约在15%-25%之间。在治疗性、营养性输液中也有一定比例。
近年来，欧美国家采用BFS技术生产大输液呈现增速较快的发展势头（年增长率约5%-8%）。
我国在十几年前引进BFS技术用于大容量输液的规模化生产，目前的代表性产品有氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠/醋酸林格注射液、甲硝唑注射液、替硝唑氯化钠注射液等十余个品种。
目前，我国采用BFS技术生产的基础输液占比约在1%左右，在部分省市、在妇幼患者治疗中的应用比例较高；在治疗性输液、营养性输液等品种上开发有些苗头。
3.滴眼液
BFS技术用于滴眼剂的生产，带动了次抛型滴眼剂品类的开发和发展。一人次一瓶的单剂量，无交叉感染风险，同时在治疗处方中无需添加抑菌剂，可有效避免抑菌剂/防腐剂的眼表毒性，同时具有随用随抛的便利性，迅速成为滴眼剂单剂量产品的主流生产技术。
国际上目前主要产品有人工泪液（如透明质酸钠）、营养与角膜修复药维生素B12等，散瞳药如阿托品、托吡卡胺等，抗感染滴眼液如左氧氟沙星滴眼液等，青光眼药物如噻吗洛尔滴眼液等，手术眼内冲洗液等。我国的情况和欧美的相似，品种超过100个。
从中国医药设备工程协会调研看，目前几乎所有的滴眼剂厂家均布局BFS技术生产单剂量药品；年产能约为20亿瓶左右；95%以上的塑料包装滴眼剂均为BFS技术生产的次抛型滴眼剂；塑料包装的滴眼剂占比高达滴眼剂的90%以上。几乎所有的等级医院、专科医院均配备次抛型滴眼液，是临床广泛使用的药品剂型之一。
4.吸入制剂
目前吸入制剂的生产多采用玻璃制品，但越来越多的企业开始用BFS技术生产吸入制剂。用BFS技术生产，吸入制剂的无菌保障能力得到行业认可，患者在一次性使用基础上，无需同时使用抑菌剂，可有效避免抑菌剂/防腐剂的刺激或过敏。
BFS技术生产的吸入制剂，欧美国家的主要有雾化吸入溶液如沙丁胺醇、布地奈德、氨溴索等，鼻喷剂如生理盐水鼻腔喷雾等；我国目前主要有氨溴索等，品种数量超过十余个。我国这方面的年产能约为2亿瓶，在吸入剂的占比低于10%，未来还有较大发展空间。
5.疫苗与生物制药等热敏药物
疫苗对无菌要求高，还具有不耐高温的特点，BFS技术对热敏感生物药的灭菌具有相对优势，多数生物制药（如蛋白质、mRNA疫苗）无法耐受121℃的高温灭菌，当前的BFS技术在药液灌装时的温度通常已经达到20℃-25℃（室温或略低），对于特殊的热敏药物，BFS设备可集成冷却系统，达到低温灌装， 药物可在2℃–8℃低温下直接灌装，避免高温导致的蛋白质变性或核酸降解。BFS技术通过温度控制和无菌工艺替代终端灭菌的双重作用，能更有效地应对生物制剂低温和无菌保障的双重要求。
近年来欧美等国家和地区开始采用BFS技术生产生物制药，主要品种有灭活疫苗（如流感疫苗等）、病毒载体疫苗（尚在探索阶段）等；国内目前还处于研发阶段。
二、用于医疗产品生产
BFS技术是液体制剂的无菌保障先进生产技术，在医疗服务的其他相关产品的生产上也得到了一定的应用，并有越来越受到重视的发展趋势，例如，局部用药的一些辅助治疗产品，如伤口冲洗液、妇科洗剂等）；部分医疗器械的生产，主要有无菌冲洗液（如内镜冲洗液）、医用超声耦合剂、氧气湿化瓶、隐形眼镜护理液等。
三、用于医美产品和化妆品生产
尽管医美产品和化妆品的无菌要求多数没有达到药品生产的高度，但BFS技术的无菌保障能力，能有效帮助这些产品在生产过程中减少防腐剂的使用，降低防腐剂等带来的刺激性，在相关产品，尤其是“高端产品”上的应用得到更为广泛的重视。
德国、法国、瑞士等国的高端医美品牌产品（注射用、外用等）广泛采用BFS技术，美国、日韩等这方面的应用近年来快速增长，尤其是注射类产品。如透明质酸（玻尿酸）填充剂、水光针（复方营养素注射液）、肉毒素稀释液、胶原蛋白注射液，以及外用产品，如无菌精华液、
我国BFS技术在医美产品和化妆品的应用越来越多，成为厂家打造高端产品的重要生产工艺之一，主要品种为注射用透明质酸填充剂、医用皮肤修复剂以及次抛型护肤精华液等，品种丰富程度上和欧美国家相比还有差距。
四、用于液态食品生产
欧美日等发达国家和地区将BFS技术用于液态食品的无菌灌装，主要是部分高端品牌产品，例如，即饮型液态配方奶，主要为婴幼儿提供无菌保障高且无需冷藏、可便携式液态奶；功能性饮料如高蛋白饮料、胶原蛋白饮、益生菌饮品等，甚至用于调味品、高端食用油的小容量单次使用产品，还有适用于航空、酒店等场景的营养补充剂和健康食品，如口服液类保健品，维生素、益生菌、胶原蛋白饮等。
综上所述，可以看出来BFS技术的应用场景非常多，还在不断开发新的应用场景。业内和相关产品消费者都必须明确的是，BFS技术用于不同产品的生产性能和质量要求是不一致的，尤其是最终产品是无菌或非无菌要求就是一个明显分界。另外，对于所生产的产品属性也有明显的行业特征，药品、医疗器械和其它类产品的生产对应不同的监管政策和法规。
截止目前，我国与欧美日等国家和地区相比，BFS应用的场景不尽相同，部分产品和剂型的开发还有待拓展和提高，在“高端产品”占比、产业链技术链成熟度、使用者意识等方面都有更多的发展空间，相信在合规要求、BFS技术应用及其不断演变的技术优势加持下，BFS技术将在人工智能+、产业升级、安全性保障等诸多方面发生深远变化，并推动相关领域的新产品开发和新的应用场景发展。
（本文作者是中国医药设备工程协会监事长、秘书长；本文得到了中国医药设备工程协会吹灌封（BFS）技术专业委员会，以及徐敏凤、万鹏、尹传忠、李建德、高登银、殷志爽、高春丽、陈衡山、吕金玲等专家的专业指导，在此鸣谢！）
注：中国医药设备工程协会（CPAPE）是当前我国唯一设置了吹灌封（BFS）技术专业委员会的国家一级社会组织，团结BFS技术设备供应商、应用的制药企业、粒料供应商、监管部门及行业专家学者，在BFS技术引进、应用和本土化开发等诸多方面开展了系统的行业促进工作，业内有任何与BFS技术相关的咨询和调研话题，可以随时与协会沟通交流。