中国医药设备工程协会吹灌封（BFS）技术专业委员会成立10多年了，今年完成第三届换届工作，华润双鹤当选为该专委会新一届主任委员单位。协会团结国内外应用BFS技术的制药企业、BFS技术设备企业、BFS技术用粒料企业以及检验机构和科研院所等相关单位，对BFS技术给与高度关注和重视，在顾维军资深会长指导下开展了一系列学术和产业交流活动，制定的BFS技术相关团体标准，建立的团体标准应用示范基地，都对这一无菌产品生产先进技术的推动产生了深刻影响。
（图为用BFS技术生产的产品常见形态，图片来自网络）
吹灌封（BFS）技术（以下简称BFS技术）由德国罗姆来格公司在上世纪60年代首创。初期，BFS技术的相关标准主要依赖企业制定。1980年之后，随着BFS技术普及和不断改进，企业将之越来越多应用于不同剂型无菌药品的生产，之后也有用于非无菌产品的生产。对BFS技术制定技术指南或标准，以便于规范工艺要求和操作规范，降低污染风险，是该技术拓展应用范围和助力药物创新的重要抓手。
1986年美国注射剂协会（PDA）首次在正式文件中提及BFS技术，这是迄今为止可查的全球最早对该技术的运作提出标准化的指南文件，为后续监管机构（如WHO、FDA、EMA）和药典（USP、EP）收录BFS技术奠定了基础。
1987年美国食品药品管理局（FDA）发布的GMP首次以“法规规范”的形式收录BFS技术，随后，WHO的GMP（1992年）、欧盟GMP（1996年）陆续收录而我国GMP（2010年）首次收录BFS技术。
1997年欧洲药典（EP）首次以“法规规范和技术标准”的形式收录BFS技术，《日本药典》 （2011年）、《美国药典》（2014年）、《中国药典》（2025年版）分别首次收录BFS技术。
可以看出，国内外越来越多制药相关的法规指南和技术标准陆续收录了BFS技术，且逐步细化该技术的质量特征、生产应用、优化工艺和过程控制等方面的具体要求。
与此同时，国际权威的专业团体和协会，如国际药品检查合作组织（PIC/S）、美国注射剂协会（PDA）、国际制药工程协会（ISPE）、中国医药设备工程协会（CPAPE）、中国医药包装协会（CNPPA）、国际制药BFS技术操作者协会（BFSIOA）等先后就BFS技术在多个方面进行细化和完善，明确技术要求并出台团体标准。
法规规范—GMP
1、1987年FDA的GMP是首个明确承认并规范BFS技术的“法规规范”官方文件。其GMP《无菌工艺指南》章节中，首次明确将BFS列为 “先进无菌工艺”，并认可其对于传统灌装技术的无菌保障能力具有显著优势。
上世纪70年代，传统玻璃安瓿注射剂因割屑污染、灭菌工艺不完善等问题频发，产业界对质量源于设计的体会越来越深刻，而BFS技术从设计开始到灭菌前的全生命周期的风险管理受到了更多关注，它的非接触、低污染特性和人机界面的友好性得到业内重视，罗姆来格等国际设备厂商在当时已实现BFS工业化应用。
FDA的GMP的收录，标志着BFS技术正式被国际监管机构认可为无菌制剂生产的先进工艺。FDA的cGMP之后的升级版进一步细化BFS技术的监管期望。2004年9月的版本是FDA当前有效版本，在《无菌加工生产的无菌药品 — 现行药品生产质量管理规范》中，BFS技术被明确列为一种 “高级无菌工艺”：BFS技术的优势为高度自动化、密闭的无菌生产系统，能显著降低人为污染风险；其适用于小容量注射剂（如滴眼液、吸入溶液）和部分大容量输液；在工艺验证要求方面细化，如BFS设备需通过培养基灌装试验验证无菌保证水平（SAL ≤10?6）；并需验证关键参数：模具温度、吹塑压力、灌装精度、密封完整性等；BFS生产核心区域（如灌装-密封工位）的环境控制需满足 ISO 5级（Class 100）动态洁净度标准，允许在 ISO 7级（Class 10,000）背景环境下运行，但需确保气流保护；在容器密封完整性方面：BFS容器需通过物理测试（如真空衰减法、高压放电检漏）证明无微孔或密封缺陷。在和其他无菌工艺的对比中，明确提出BFS技术与传统灌装的差异： FDA认为BFS的“一步成型”密闭性优于传统 “洗瓶-灭菌-灌装-密封”多步骤工艺，与隔离器技术同属 “减少人为干预”的先进手段。
尽管2004版cGMP仍是FDA现行指南，但以下文件对BFS有进一步补充：FDA 2011年《用于包装人类药物和生物制剂的容器密封系统》中细化BFS包装的相容性测试要求；FDA 2022年《关于当前良好生产规范—无菌加工的问答》明确BFS工艺的实时微生物监测替代传统表面取样（需验证）。
2、1996年欧盟（EU）GMP首次在附录1中明确BFS技术为“密闭系统无菌生产”的范例，之后数版均有所收录，并逐步细化BFS的生产和质量控制要求。根据最新的欧盟cGMP附录1（2022年8月发布，2023年8月25日正式实施），BFS技术被明确列为一种“先进的无菌生产工艺”，并在多个条款中进行了详细规定：BFS技术是一种全自动一体化的无菌灌装技术，在同一台设备上连续完成吹瓶（Blow）、灌装（Fill）、封口（Seal）三个步骤，极大的减少人为干预和环境暴露；适用于非最终灭菌产品（如滴眼剂、吸入剂、小容量注射剂）和部分最终灭菌产品，特别适合热敏性药物（如生物制品、疫苗）。优势为污染率极低（<0.1%，最优可达0.001%）；减少人工干预，优于传统灌装工艺。该指南对BFS技术的核心要求主要有：
（1）设备与环境控制
洁净级别：非最终灭菌产品：BFS设备需配备 A级送风装置，操作人员需符合 A/B级着装要求，设备可安装在 C级背景环境；最终灭菌产品：设备至少安装在 D级环境。污染控制策略（CCS）：BFS需纳入整体污染控制策略，包括设备设计、在线清洁（CIP）/在线灭菌（SIP）验证、环境监测等。
（2）工艺验证方面
培养基模拟灌装（APS）：必须通过无菌工艺模拟试验（如培养基灌装）验证无菌保证水平（SAL ≤10?6）。关键参数监控：需验证模具温度、吹塑压力、灌装精度、密封完整性等关键工艺参数。
（3）过滤器完整性测试
BFS技术装备系统若使用除菌过滤器，需进行灭菌后使用前完整性测试（PUPSIT），以确保滤芯灭菌后的有效性。 测试流程包括 无菌水润湿、热空气干燥（>70℃）、泡点测试，全程需保证无菌保护。
3、1992年世界卫生组织（WHO）的GMP中首次收录BFS技术，将BFS技术列为无菌药品生产的先进工艺，并对其验证和控制提出了具体要求，之后的升级版均有所细化。WHO最新版本 cGMP（2023年修订版）里BFS技术的定义：是一种全自动一体化无菌灌装技术，在同一台设备上连续完成吹、灌、封三个步骤，极大减少人为干预和环境暴露。其适用范围为非最终灭菌产品（如滴眼剂、吸入剂、小容量注射剂）；最终灭菌产品（如大容量输液）；热敏性药物（如疫苗、生物制品）。（与欧盟cGMP一致） 。
该指南对BFS技术的核心要求：
（1）设备与环境控制中，洁净级别：非最终灭菌产品：BFS设备需配备 A级空气风淋装置，操作人员需符合 A/B级着装要求，设备可安装在 C级背景环境（静态达标，动态微生物指标达标）；最终灭菌产品：设备至少安装在 D级环境。污染控制策略（CCS）： BFS需纳入 整体污染控制策略，包括设备设计、在线清洁（CIP）/在线灭菌（SIP）验证、环境监测等。
（2）工艺验证中培养基模拟灌装（APS）： 必须通过无菌工艺模拟试验（如培养基灌装）验证无菌保证水平（SAL ≤10?3）；关键参数监控：需验证模具温度、吹塑压力、灌装精度、密封完整性等关键工艺参数。
（3）过滤器完整性测试（PUPSIT）：若BFS系统使用除菌过滤器，需进行 灭菌后使用前完整性测试（PUPSIT），以确保滤芯灭菌后的有效性。
4、 2004年，国际药品检查合作组织（PIC/S）最早在官方文件中明确提及BFS技术, PIC/S在 《PE 009-8》（第8版无菌药品生产指南）中将BFS列为“高级无菌工艺”，与隔离器技术并列。 PIC/S作为全球GMP检查权威协调组织直到2004年才在联合文件中明确纳入，晚于FDA（1987年）、欧盟GMP（1997年），其标准对全球BFS技术的GMP合规性（尤其是PIC/S成员国）具有重要影响，为全球共同推动BFS技术有积极作用。后续文件对BFS技术具体要求有更新与细化，2022年（PE 009-17）最新版指南将BFS技术归类为 “闭锁式系统”，要求其符合 ANSI/ISA-S88自动化标准，并增加对工艺数据分析（如PAT技术）的推荐。
5、我国GMP（2010年修订）版本首次收录BFS技术，对其管理规范主要有：用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级送风装置，人员着装应当符合A/B级区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。明确了使用BFS技术可以生产非最终灭菌和最终灭菌两种无菌产品，同时在设备选型安装、生产环境控制、人员培训等方面作了明确的规范；2023年4月国家药监局核查中心组织编写的《药品GMP指南（第二版）》中的《无菌制剂》分册中单设吹灌封技术章节，从工艺流程、系统设计、运行与确认、验证和确认、质量风险评估五个方面进行了阐述；2025年3月17日NMPA发布了“无菌药品附录”（征求意见稿），首次单独列出BFS技术相关条款（与欧盟cGMP附录1相似度较高），对BFS技术的要求有显著变化，明确其作为“先进无菌工艺”的地位， 体现了与国际法规指南（如2022版欧盟cGMP 附录1）的同步性。
对上述多个GMP版本的比较可以看出，它们对BFS技术的监管期望的一致性趋势非常明显。其中，欧盟cGMP更侧重验证和整合污染控制策略，中国的“无菌药品附录（征求意见稿）”则在逐渐靠拢中。
各国药典
1、1997年欧洲药典（EP）首次收录BFS技术，具体为第3版 附录1《无菌药品生产》中，将BFS技术表述为一种“无菌工艺”，要求其生产环境符合A级（ISO 5级）标准，并强调工艺验证的重要性。 以后数版有所细化具体要求。最新的2022年版附录1（第11版）将BFS技术归类为“高级无菌工艺”，提出了更严格的过程控制要求。
2.2014年美国药典（USP）第32版中（1116）《洁净室和其他受控环境的微生物学评价》的“无菌加工环境的微生物控制和监测，先进的无菌技术”章节中将BFS技术污染率进行了量化评估：“吹瓶-灌装-封口三合一技术把容器的成型、溶液的灌装、容器的封口在同一台设备上完成。从容器成型到封口过程，不间断工作，极少地暴露在环境中，从而获得无菌效果。截止目前，该技术已经在无菌或非无菌药品生产中应用了30年左右，有大量证据可证实污染率可达到0.1%或以下。通过总结和分析培养基灌装的数据，印证了应用BFS技术的无菌灌装工艺的污染率在质量管理成熟度较高时可能可以降低到0.001%。”
2016年美国药典（USP）首次明确收录与BFS技术直接相关的标准是在USP 39-NF 34版本中，通过新增章节<1207>《包装完整性评估》对BFS容器的密封性测试方法作了系统性的指导。这是USP历史上首次针对BFS技术的关键环节（容器密封性）制定专门的指南。
最近的美国药典USP-NF2024（ 2024年5月1日生效）同样的章节中即（1116）MICROBIOLOGICAL CONTROL AND MONITORING OF
ASEPTIC PROCESSING ENVIRONMENTS ，即“无菌加工环境的微生物控制和监测”。先进的无菌技术章节中写到：在先进的无菌工艺中，不需要也不允许穿着传统洁净室服装的操作员对打开的产品容器或暴露的产品接触表面进行直接干预。目前在无菌工艺的处理过程中不依赖于穿着洁净服人员直接干预的系统，诸如隔离器，BFS技术和封闭的RABS均可被视为先进的无菌技术。该章节在详细阐述了包含BFS技术在内的无菌加工环境的微生物控制和监测的要点，包括无菌加工的洁净室分级、微生物评估计划对受控环境的重要性、污染控制效果的评估、人员培训、设计和实施微生物环境监测计划的关键因素等等。
2025年4月3日USP发布了<1110>草案MICROBIAL CONTAMINATION CONTROL STRATEGY CONSIDERATIONS,即微生物污染控制策略的注意事项。虽然没有直接提到BFS技术，但文件的范围包含了所有无菌加工技术。其中提到CCS 的一个重要部分是确保在开发过程中包含适当的技术和工艺知识。应充分了解产品和制造工艺的细节，以充分评估危害并确保现有的控制措施足以降低污染风险。在“设施与工艺”章节中提到了设备设计，应使用可清洁和/或可灭菌的设备，以去除污染物和/或残留物。应验证清洁效果并监测生物负载和内毒素。工艺设计最好采用封闭系统。如果需要开放式加工，产品应暴露在 ISO 5 环境中，并受到不间断过滤空气（例如 HEPA）的保护。
3.2011年日本药典（JP第16版）的无菌制剂生产附录（1.04）中，首次提及BFS技术，要求“特殊无菌工艺（如吹灌封）必须符合培养基灌装试验要求”。 后续版本中进一步强调BFS技术的环境控制（A级区）和验证要求，但与欧洲药典或美国药典相比显得简洁得多，这可能是由于应用或监管的多种因素导致，例如该国药品医疗器械管理局（PMDA） 2012年《无菌制剂指南》中提到了BFS技术的一些内容。
4.2025年版《中国药典》首次收录BFS技术，在其第四部中明确：“药品包装用塑料包装系统可由组件组成，也可采用吹灌封技术（简称BFS技术）直接生产。BFS技术是指通过一体化设备将塑料粒料加热挤出、吹塑成型、药品灌装及容器封口的自动化生产技术，主要用于注射剂、吸入制剂、滴眼剂、冲洗剂包装系统的制造。用于BFS技术的塑料粒料应与药品包装容器的种类和给药途径相匹配，并适用于BFS设备的挤出加工”。
技术指南（团体标准）—行业协会
1.1986年，美国注射剂协会（PDA）首次在正式文件中提及BFS技术，是在 1986年其发布的“技术报告2（TR 2）”中的“无菌灌装工艺验证”章节，首次将BFS技术列为无菌灌装技术的一种，并简要描述其工艺特点。后续 PDA发布多份与无菌工艺相关的技术报告（如TR 28、TR 44），逐步细化BFS技术的验证和监管要求。该协会还专门发布了第77号技术报告《运用BFS技术制造无菌药品》。
2．2001年，国际制药工程协会（ISPE）发布的《制药工程基准指南系列《无菌生产设施》》（第1版）首次提及BFS技术：将BFS技术列为无菌工艺的一种，并对其设备设计、环境控制（A级区）和工艺验证提出初步建议。该文件的后续更新均对BFS技术有新要求，在2019年（第3版）的2.9节“整合设施设计”中，将BFS作为制造工艺的一部分，第 3.2 节中包括有关隔离器设备选择的信息，并参考限制进入屏障系统(RABS)选择以及吹-灌-封工艺(BFS)运行。其中还阐述了BFS技术应用于冻干制剂的内容，对表达了应用于连续工艺、自动化与先进的工艺技术中可以消除或结合上述许多步骤，以提供卓越的无菌保证的建议。在3.2.4节详细阐述了BFS技术的工艺步骤以及工艺优点，也指出了BFS技术因包装挤出时较高温度，可能影响接触产品质量的局限性，工艺设计时需要有特定的考量。明确了基于BFS技术的工艺的设计应考虑的技术方面。第3.3.6节明确了采用BFS技术如何在全生命周期中考虑容器密封完整性和环境监测的要点。此外，ISPE技术报告专门有一个针对BFS技术的实践指南，涵盖设备设计、工艺验证、环境控制等关键要求；同时ISPE 发布先进无菌工艺相关文件中，BFS技术被作为案例进行分析，尤其是其与隔离器技术的结合应用。
4. 2017年，中国医药包装协会牵头完成《吹灌封一体化（BFS）输液技术指南》，规定了采用BFS技术生产最终灭菌的输液产品的技术内容和要求，用于指导采用BFS技术生产的需终端灭菌的输液产品。主要就BFS技术的特点、工作原理、对生产过程的要求、用BFS技术生产基础输液产品标准等制定技术指南,是国内首个关于BFS技术生产需最终灭菌的输液产品的技术要求。
5.2022年,中国医药设备工程协会发布团体标准《采用吹灌封（BFS）技术生产无菌产品通用技术要求》，其规定了采用BFS技术生产无菌产品（包括且不限于药品）的通用技术要求，从术语和定义、缩略语、吹灌封(BFS) 设备分类及应用、 设计要求、确认与验证、运行、质量风险评估等八个部分。协会还承担了国家药典委委托的“药品标准提升课题”的相关研究，并建立了采用上述团体标准的两个示范基地。该协会于2023年发布团体标准《BFS远程维保体系指南》，指导BFS技术用户建立关于BFS设备远程维保（含现场维保）体系为基本目标。
6、1989年，国际制药BFS技术操作者协会（BFSIOA）成立。1993年该协会首次发布《制药用BFS技术操作的考虑要点（PTC）》文件，该文件讨论了BFS技术实践操作的具体要点，也涵盖了更多的一般领域。此后，该文件在不断更新和扩展。
综上所述，BFS技术已经被多个国家和地区的政府、行业层面认可作为先进且成熟的无菌保障技术，这一现象深刻反映了该技术在制药行业中的重要地位和不可替代性。
（本文得到了徐敏凤、李建德、俞嘉羚等专家的专业指导，在此鸣谢！）